Interação das variantes de nucleotídeo único de CXCL12 rs1801157 e CXCR4 rs2228014 e da expressão tecidual de CXCR4 na infecção pelo papilomavírus humano, no desenvolvimento de lesão intraepitelial escamosa e do câncer cervical

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dc.contributor.advisorOliveira, Karen Brajão de
dc.contributor.authorOkuyama, Nádia Calvo Martins
dc.contributor.bancaHirata, Bruna Karina Banin
dc.contributor.bancaGuembarovski, Roberta Losi
dc.contributor.bancaSerpeloni, Juliana Mara
dc.contributor.bancaAndrade, Fabio Goulart de
dc.coverage.extent75 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-07-25T18:23:15Z
dc.date.available2024-07-25T18:23:15Z
dc.date.issued2021-05-20
dc.description.abstractO papilomavírus humano (HPV) está associado ao desenvolvimento de verrugas genitais bem como ao desenvolvimento de lesões no colo do útero e ao câncer cervical. No entanto, para o desenvolvimento de lesões precursoras e do câncer são necessárias também condições intrínsecas ao indivíduo como o sistema imunológico. Neste contexto, destaca-se o eixo CXCL12/CXCR4 e suas variantes genéticas, uma vez que este eixo tem papel fundamental na regulação do tráfego de células imunológicas e tumorais. O gene CXCL12 pode conter um uma variante de nucleotídeo único (do inglês, single nucleotide variant (SNV)) na região 3’ não traduzida (3’UTR) também conhecido como rs1801157. Em relação ao gene do receptor CXCR4, o SNV é identificado como rs2228014. Até o presente momento, não existem estudos avaliando a interação entre o SNV rs1801157 de CXCL12 e o SNV rs2228014 de CXCR4 no contexto da infecção pelo HPV e o desenvolvimento de câncer de colo de útero. Amostras de muco cervical e sangue periférico foram coletadas de 424 mulheres submetidas ao exame citológico, e amostras de tecido tumoral embebidas em parafina foram provenientes do Hospital do Câncer de Londrina. As participantes foram estratificadas com base na presença ou ausência de DNA do HPV, testada pela reação em cadeia da polimerase (PCR), e de acordo com o a presença de lesões conforme determinado por análise citológica ou biópsia cervical. Dados clínicos e histopatológicos de pacientes com câncer e dados sociodemográficos de todas as participantes também foram coletados. As análises das variantes genéticas mostraram uma associação significativa para CXCR4 rs2228014 em relação a infecção por HPV em diferentes modelos genéticos: codominante CT (ORadj=2,005, 95%IC (1,03-3,87) p=0,038) e dominante CT+TT (ORadj=2,254, 95%IC (2,25-4,20) p=0,011), e ao desenvolvimento de câncer cervical: codominante CT (CC: ORadj=4,755, 95%IC (1,92-11,84) p=0,001), dominante CT+TT (CC: ORadj=4,755, 95%IC (2,09-10,81) p<0,001). CXCL12 rs1801157 encontrou-se associado a lesão intraepitelial escamosa (LIE) e ao câncer cervical: CXCL12 codominante AA (LIE: ORadj=8,857, 95%IC (3,24-24,20) p<0,001; CC: ORadj =5,031, 95%IC (1,48-17,00) p=0,009) e AA (LIE: ORadj=9,425, 95%CI (3,26-23,14) p<0,0001; CC: ORadj=5,962, 95%IC (1,89-18,72) p=0,005). A análise da interação entre ambas variantes genéticas mostrou que as variantes combinadas se encontram independentemente associadas à infecção por HPV: CXCL12 GA + CXCR4 CT (codominante) (ORadj=7,345, 95%IC (2,124-25,400) p=0,002); CXCL12 GA+AA + CXCR4 CT+TT (ORadj=10,138, 95%IC (3,466-29,652) p<0,001). Em relação a LIE as interações significativas foram: CXCL12 GA+AA + CXCR4 CC+CT (ORadj=2,068, 95%IC (1,123 – 3,811) p=0,002). Para o câncer cervical: CXCL12 AA + CXCR4 CT (ORadj=7,634, 95%IC (2,580-22,571) p=0,015), CXCL12 GA+AA + CXCR4 CT+TT (ORadj=4,207, 95%IC (1,641-10,753) p=0,006), CXCL12 GA+AA + CXCR4 CT (ORadj=3,021, 95%IC (1,382-10,570) p=0,011). A marcação tecidual do receptor CXCR4 por imunohistoquímica, não se mostrou associada aos parâmetros clinicopatológicos [tipo de tumor (p=0,310); grau histológico (p=0,959) e estadiamento (p=0,776)] bem como as variantes de nucleotídeo único rs2228014 [codominante (p=0,372); dominante (p=0,198); recessivo (p=0,639) e overdominante (p=0,200)] e rs1801157 [codominante (p=0,116); dominante (p=0,163); recessivo (p=0,050) e overdominante (p=0,545)]. Embora o modelo recessivo do SNV rs1801157 de CXCL12 tenha apresentado uma forte marcação para o CXCR4 (p=0.050). Os SNVs também não foram associados aos parâmetros clinicopatológicos. Esta é a primeira vez que a análise de interação dos SNVs rs1801157 de CXCL12 e rs2228014 de CXCR4 são analisados em relação a infecção pelo vírus HPV, lesões intraepiteliais escamosas e ao câncer cervical. Com base nos resultados apresentados, ambas as variantes genéticas podem ser consideradas interessantes candidatas a suscetibilidade para essa a progressão do câncer de colo de útero uma vez que a presença dos alelos variantes foi associada a uma maior susceptibilidade tanto à infecção pelo HPV como ao desenvolvimento de LIE e do câncer cervical.
dc.description.abstractother1Human papillomavirus (HPV) associated with the development of genital warts is associated with the development of cervical lesions and cervical cancer. However, for the development of precursor lesions and cancer, conditions intrinsic to the individual, such as the immune system, are also necessary. In this context, it is important to highlight the role of the CXCL12 / CXCR4 axis and its genetic variants. This axis has a fundamental role in regulating the traffic of immune and tumor cells. The CXCL12 gene may contain a single nucleotide variant (from the English, single nucleotide variant (SNV)) in the 3 'untranslated region (3'UTR) also known as rs1801157. Regarding the CXCR4 SNV receptor gene, it is identified as rs2228014. To date, there are no studies evaluating the interaction between rs1801157 of CXCL12 and rs2228014 of CXCR4 in the context of HPV infection and the development of cervical cancer. Samples of cervical mucus and peripheral blood were collected from 424 women who underwent cytological examination and samples of tumor tissue embedded in paraffin came from the Londrina Cancer Hospital. Participants were stratified based on the presence or absence of HPV DNA, tested by polymerase chain reaction (PCR), and according to the presence of lesions as determined by cytological analysis or cervical biopsy. Clinical and histopathological data from cancer patients and sociodemographic data from all participants were also collected. The analysis of the genetic variants showed a significant association for CXCR4 rs2228014 in relation to HPV infection: codominant CT (ORadj = 2.005, 95% CI (1.03-3.87) p = 0.038) and dominant CT + TT (ORadj = 2,254, 95% CI (2.25-4.20) p = 0.011), and the development of cervical cancer (CC): codominant CT (CC: ORadj = 4.755, 95% CI (1.92-11.84) p = 0.001), dominant CT + TT (CC: ORadj = 4,755, 95% CI (2.09-10.81) p <0.001) and overdomimant CT (CC: ORadj = 4.292, 95% CI (1.97-10.43) p = 0.001). CXCL12 rs1801157 was found to be associated with squamous intraepithelial lesion (SIL) and cervical cancer: CXCL12 codominant AA (SIL: ORadj = 8,857, 95% CI (3.24- 24.20) p <0.001; CC: ORadj = 5.031, 95% CI (1.48-17.00) p = 0.009) and AA (SIL: ORadj = 9.425, 95% CI (3.26-23.14) p <0.0001; CC: ORadj = 5,962, 95% CI (1.89- 18.72) p = 0.005). The analysis of the interaction between both genetic variants was independently associated with HPV infection: CXCL12 GA + CXCR4 CT (codominant) (ORadj = 7.345, 95% CI (2.124-25,400) p = 0.002); CXCL12 GA + AA + CXCR4 CT + TT (ORadj = 10,138, 95% CI (3.466-29.652) p <0.001). In relation to SIL, the significant interactions were: CXCL12 GA + AA + CXCR4 CC + CT (ORadj = 2.068, 95% CI (1.123 – 3.811) p = 0.002). For CC: CXCL12 AA + CXCR4 CT (ORadj = 7.634, 95% CI (2.580- 22.571) p = 0.015), CXCL12 GA + AA + CXCR4 CT + TT (ORadj = 4.207, 95% CI (1.641-10.753) p = 0.006), CXCL12 GA + AA + CXCR4 CT (ORadj = 3.021, 95% CI (1.382-10.570) p = 0.011). Tissue marking of the CXCR4 receptor by immunohistochemistry was not associated with clinicopathological parameters [tumor type (p = 0.310); histological grade (p = 0.959) and staging (p = 0.776)] as well as the single nucleotide variants rs2228014 [codominant (p = 0.372); dominant (p = 0.198); recessive (p = 0.639) and overdominant (p = 0.200)] and s1801157 [codominant (p= 0.1160); dominant (p = 0.163); recessive (p = 0.050) and overdominant (p = 0.545)]. Nor are SNVs associated with clinicopathological parameters, this is the first time that the interaction analysis of SNXs rs1801157 from CXCL12 and rs2228014 fromCXCR4 has been analyzed in relation to HPV virus infection, scaly intraepithelial lesions and cervical cancer. in the results presented, both genetic variants can be considered interesting candidates for susceptibility to the progression of cervical cancer once the presence of the variant alleles was associated with a greater susceptibility to both HPV infection and the development of SIL and cancer.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17084
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Biologia Geral
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectCâncer de colo de útero
dc.subjectSDF-1
dc.subjectPolimorfismo genético
dc.subjectrs1801157
dc.subjectrs2228014
dc.subjectPapilomavírus humano (HPV)
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsCervical cancer
dc.subject.keywordsrs1801157
dc.subject.keywordsrs2228014
dc.subject.keywordsHuman papillomavirus (HPV)
dc.titleInteração das variantes de nucleotídeo único de CXCL12 rs1801157 e CXCR4 rs2228014 e da expressão tecidual de CXCR4 na infecção pelo papilomavírus humano, no desenvolvimento de lesão intraepitelial escamosa e do câncer cervical
dc.title.alternativeInteraction analysis of single nucleotide variants of CXCL12 rs1801157 and CXCR4 rs2228014 and CXCR4 tissue expression in human papillomavirus infection, development of squamous intraepithelial lesions and cervical cancer
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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