Interação das variantes de nucleotídeo único de CXCL12 rs1801157 e CXCR4 rs2228014 e da expressão tecidual de CXCR4 na infecção pelo papilomavírus humano, no desenvolvimento de lesão intraepitelial escamosa e do câncer cervical

Data

2021-05-20

Autores

Okuyama, Nádia Calvo Martins

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Resumo

O papilomavírus humano (HPV) está associado ao desenvolvimento de verrugas genitais bem como ao desenvolvimento de lesões no colo do útero e ao câncer cervical. No entanto, para o desenvolvimento de lesões precursoras e do câncer são necessárias também condições intrínsecas ao indivíduo como o sistema imunológico. Neste contexto, destaca-se o eixo CXCL12/CXCR4 e suas variantes genéticas, uma vez que este eixo tem papel fundamental na regulação do tráfego de células imunológicas e tumorais. O gene CXCL12 pode conter um uma variante de nucleotídeo único (do inglês, single nucleotide variant (SNV)) na região 3’ não traduzida (3’UTR) também conhecido como rs1801157. Em relação ao gene do receptor CXCR4, o SNV é identificado como rs2228014. Até o presente momento, não existem estudos avaliando a interação entre o SNV rs1801157 de CXCL12 e o SNV rs2228014 de CXCR4 no contexto da infecção pelo HPV e o desenvolvimento de câncer de colo de útero. Amostras de muco cervical e sangue periférico foram coletadas de 424 mulheres submetidas ao exame citológico, e amostras de tecido tumoral embebidas em parafina foram provenientes do Hospital do Câncer de Londrina. As participantes foram estratificadas com base na presença ou ausência de DNA do HPV, testada pela reação em cadeia da polimerase (PCR), e de acordo com o a presença de lesões conforme determinado por análise citológica ou biópsia cervical. Dados clínicos e histopatológicos de pacientes com câncer e dados sociodemográficos de todas as participantes também foram coletados. As análises das variantes genéticas mostraram uma associação significativa para CXCR4 rs2228014 em relação a infecção por HPV em diferentes modelos genéticos: codominante CT (ORadj=2,005, 95%IC (1,03-3,87) p=0,038) e dominante CT+TT (ORadj=2,254, 95%IC (2,25-4,20) p=0,011), e ao desenvolvimento de câncer cervical: codominante CT (CC: ORadj=4,755, 95%IC (1,92-11,84) p=0,001), dominante CT+TT (CC: ORadj=4,755, 95%IC (2,09-10,81) p<0,001). CXCL12 rs1801157 encontrou-se associado a lesão intraepitelial escamosa (LIE) e ao câncer cervical: CXCL12 codominante AA (LIE: ORadj=8,857, 95%IC (3,24-24,20) p<0,001; CC: ORadj =5,031, 95%IC (1,48-17,00) p=0,009) e AA (LIE: ORadj=9,425, 95%CI (3,26-23,14) p<0,0001; CC: ORadj=5,962, 95%IC (1,89-18,72) p=0,005). A análise da interação entre ambas variantes genéticas mostrou que as variantes combinadas se encontram independentemente associadas à infecção por HPV: CXCL12 GA + CXCR4 CT (codominante) (ORadj=7,345, 95%IC (2,124-25,400) p=0,002); CXCL12 GA+AA + CXCR4 CT+TT (ORadj=10,138, 95%IC (3,466-29,652) p<0,001). Em relação a LIE as interações significativas foram: CXCL12 GA+AA + CXCR4 CC+CT (ORadj=2,068, 95%IC (1,123 – 3,811) p=0,002). Para o câncer cervical: CXCL12 AA + CXCR4 CT (ORadj=7,634, 95%IC (2,580-22,571) p=0,015), CXCL12 GA+AA + CXCR4 CT+TT (ORadj=4,207, 95%IC (1,641-10,753) p=0,006), CXCL12 GA+AA + CXCR4 CT (ORadj=3,021, 95%IC (1,382-10,570) p=0,011). A marcação tecidual do receptor CXCR4 por imunohistoquímica, não se mostrou associada aos parâmetros clinicopatológicos [tipo de tumor (p=0,310); grau histológico (p=0,959) e estadiamento (p=0,776)] bem como as variantes de nucleotídeo único rs2228014 [codominante (p=0,372); dominante (p=0,198); recessivo (p=0,639) e overdominante (p=0,200)] e rs1801157 [codominante (p=0,116); dominante (p=0,163); recessivo (p=0,050) e overdominante (p=0,545)]. Embora o modelo recessivo do SNV rs1801157 de CXCL12 tenha apresentado uma forte marcação para o CXCR4 (p=0.050). Os SNVs também não foram associados aos parâmetros clinicopatológicos. Esta é a primeira vez que a análise de interação dos SNVs rs1801157 de CXCL12 e rs2228014 de CXCR4 são analisados em relação a infecção pelo vírus HPV, lesões intraepiteliais escamosas e ao câncer cervical. Com base nos resultados apresentados, ambas as variantes genéticas podem ser consideradas interessantes candidatas a suscetibilidade para essa a progressão do câncer de colo de útero uma vez que a presença dos alelos variantes foi associada a uma maior susceptibilidade tanto à infecção pelo HPV como ao desenvolvimento de LIE e do câncer cervical.

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Palavras-chave

Câncer de colo de útero, SDF-1, Polimorfismo genético, rs1801157, rs2228014, Papilomavírus humano (HPV)

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