Implicações das variantes genéticas (rs822335 e rs4143815) do gene de PD-L1 na suscetibilidade e prognóstico do câncer de mama
Data
2025-09-04
Autores
Silva, Mariane Ricciardi da
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Resumo
O câncer de mama (CM) é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres no mundo e pode ser classificado em ao menos quatro diferentes subtipos moleculares, sendo eles: luminal A (LA), luminal B (LB), HER2 superexpresso (HER2+) e triplo negativo (TN), com os subtipos LA e TN considerados de prognósticos opostos, sendo LA o CM de prognóstico mais favorável, e TN classificado entre os mais agressivos. Apesar dos mecanismos do sistema imune para a eliminação de tumores, as células tumorais possuem como característica evolutiva o desenvolvimento de mecanismos de evasão imunológica. Os principais alvos de modulação pelos tumores incluem as moléculas de checkpoint imunológico, como o ligante de morte programada 1 (PD-L1) e seu receptor, a proteína de morte programada 1 (PD-1). O eixo PD-L1/PD-1 é essencial para suprimir a atividade de células T, atuando na manutenção da tolerância imunológica e no controle da inflamação. A expressão e função de PD-L1 pode ser influenciada pela presença de variantes genéticas, como as variantes de nucleotídeo único (SNVs). O gene que codifica PD-L1 é chamado CD274, e possui cerca de 20 SNVs indexadas na literatura, incluindo rs4143815G>C e rs822335T>C. A SNV rs4143815G>C localiza-se na região 3’UTR de CD274, enquanto rs822335T>C se encontra na região promotora do gene. Ambas já se correlacionaram com maior expressão de PD-L1, tornando-se alvos promissores de estudo para a melhor compreensão dos mecanismos de modulação de expressão de PD-L1, e de sua possível correlação com a suscetibilidade e o prognóstico do CM. Por isso, o objetivo deste estudo foi avaliar a influência dos polimorfismos rs4143815G>C e rs822335T>C de CD274, e seus haplótipos, em pacientes com CM, e entre os subtipos moleculares de prognósticos opostos mais frequentes dentro do grupo de amostras selecionado, LA e TN. Participaram do estudo 490 mulheres, divididas em dois grandes grupos: controle (n=198) e câncer (n=292), com o grupo câncer sendo subdividido em LA (n=182) LB (n=36), HER2+ (n=16) e TN (n=58). Foram utilizadas amostras de DNA armazenadas em biorrepositório e a genotipagem das SNVs foi realizada por Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real (qPCR). Apenas o polimorfismo rs822335T>C demonstrou associações significativas com os grupos estudados, sendo seu genótipo TT associado à maior suscetibilidade ao CMLA (OR: 2.091; IC 95%: 1.086-4.023; p=0.027) e seu genótipo CT associado à proteção para o CMTN (OR: 0.439; IC 95%: 0.231-0.832; p=0.012), quando comparadas ao grupo controle. Além disso, ao avaliar os modelos genéticos, o modelo dominante indicou que a presença do alelo T confere proteção para o desenvolvimento do CMTN (OR: 0.465; IC 95%: 0.254-0.851; p=0.013), e o modelo recessivo confirma o genótipo TT como fator de suscetibilidade para CMLA (OR: 2.319; IC 95%: 1.285-4.187; p=0.005). Na análise haplotípica, os resultados foram semelhantes: a presença do haplótipo C-G demonstra-se como fator protetor para CMLA (OR: 0.592; IC 95%: 0.361-0.971; p=0.038), e aumenta a suscetibilidade ao CMTN em aproximadamente 2,2 vezes (OR: 2.170; IC 95%: 1.151-4.092; p=0.017), enquanto a presença do haplótipo T-G diminui em 2,6 vezes a suscetibilidade ao CMTN (OR: 0.379; IC 95%: 0.185-0.778; p=0.008). Este é o primeiro trabalho a avaliar estas SNVs em conjunto no contexto do CM, e demonstra a relação entre o alelo C e o genótipo CC de rs822335T>C, correlacionados com a maior expressão de PD-L1 em células tumorais, com a suscetibilidade ao CMTN - tumores que possuem prognóstico desfavorável e são muito imunogênicos, podendo ser favorecidos pelo aumento desta molécula no microambiente tumoral. Em adição, demonstramos a associação do alelo T e do genótipo TT, com o CMLA. Estes resultados podem contribuir para o melhor entendimento do papel de PD-L1 no CM.
Descrição
Palavras-chave
Neoplasias de Mama Triplo Negativas, Ligante de Morte Programada 1, Prognóstico, Haplótipo, Proteínas de Checkpoint Imunológico, Câncer de mama, Neoplasia, Moléculas