Avaliação in vitro da atividade antitumoral do ácido grandiflorênico e tioidantoínas sob as linhagens celulares MCF-7, HuH7.5 e A549

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dc.contributor.advisorPavanelli, Wander Rogério [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorFagundes, Tatiane Renatapt_BR
dc.contributor.bancaWatanabe, Maria Angelica Eharapt_BR
dc.contributor.bancaFernandes, Glaura Scantamburlo Alvespt_BR
dc.contributor.bancaSeiva, Fábio Rodrigues Ferreirapt_BR
dc.contributor.bancaMiranda-Sapla, Milena Menegazzopt_BR
dc.contributor.coadvisorPanis, Carolina [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:40:10Z
dc.date.available2024-05-01T11:40:10Z
dc.date.created2018.00pt_BR
dc.date.defesa13.12.2018pt_BR
dc.description.abstractResumo: O câncer é a segunda principal causa de morte no mundo, e estima-se qye seja responsável por 9,6 milhões de mortes em 218 Dentre os fatores limitantes do tratamento dos tumores malignos com medicamentos é a resistência e a baixa eficácia das terapias disponíveis, além dos efeitos colaterais que se estendem também a todo tipo celular em divisão As tioidantoínas são compostos sintéticos que apresentam efeitos biológicos, tais como: antiparasitários, antivirais, antitumorais, antioxidantes, anti-inflamatória O ácido grandiflorênico é um diterpeno, extraído da parte aérea da planta Sphagneticola trilobata, e já descrito por suas ações anti-inflamatórias, antileishmanicida, antibacteriana e antitumoral Considerando novas abordagens para o tratamento do câncer, pesquisamos o efeito desses compostos nas linhagens celulares tumorais de mama (MCF-7), de pulmão (A549) e de fígado (HuH75), bem como os prováveis mecanismos de morte envolvidos As tioidantoínas foram testadas em diferentes concentrações (25, 5 e 1 µM), através de ensaios de citotoxicidade pelo MTT, vermelho neutro e azul de tripan, sob as celulas MCF-7 e hemácias ovinas A avaliação do volume celular e análise do ciclo celular foi realizada por citometria de fluxo, e análises de fluorescência para determinação do mecanismo de morte induzido pelas tioidantoínas Três experimentos independentes foram realizados, cada um em triplicata O tratamento com as tioidantoínas promoveu a morte das células tumorais de mama MCF-7, porém não causou hemólise em hemácias ovinas O efeito citotóxico resultou no aumento da produção de ROS, e parada do ciclo celular na fase G1/G, com redução do volume celular, perda de integridade de membrana, despolarização mitocondrial e aumento da fluorescência para anexina, indicando morte celular por apoptose, e aumento da formação de vacúolos autofágicos O GFA in vitro foi avaliado quanto à citotoxicidade através do teste de avaliação mitocondrial do MTT, vermelho neutro e azul de tripan, nas linhagens tumorais MCF-7 (câncer de mama), A549 (câncer de pulmão) e HuH75 (câncer de fígado) A avaliação do volume celular foi realizada por citometria de fluxo, e análises de fluorescência para determinação do mecanismo de morte, através da exposição de fosfatidilserina, integridade de membrana, e formação de vacúolos autofágicos Foi avaliada ainda a possível indução da formação de espécies reativas de oxigênio por fluorescência O tratamento com GFA inibiu significativamente a proliferação celular nas três linhagens estudadas, que foi acompanhada de diminuição do volume celular, principalmente na concentração de 4 nM A avaliação dos mecanismos de morte mostrou que os tratamentos aumentaram: a produção de ROS, a exposição de folfatidilserina, a despolarização de membrana mitocondrial, e formação de vacúolos autofágicos Observamos que os compostos estudados se mostraram citotóxicos para as linhagens tumorais, alcançando uma indução de apoptose e autofagia nessas células, em proporções maiores que nas células normais testadas, demonstrando que os dois compostos, devem ser melhores estudados como candidatos à terapia antineoplásicapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Cancer is one of the leading causes of death worldwide, and the limiting factors for the treatment of malignant tumors is the resistance and low efficacy of the available therapies, as well as the side effects that also extend to every type of cell division Thioidantoins are synthetic compounds that have biological effects, such as: antiparasitic, antiviral, antitumor, antioxidant, anti-inflammatory and anticarcinogenic The grandiflorenic acid is a diterpene, extracted from the aerial part of the plant Sphagneticola trilobata, and already described by its anti-inflammatory, antileishmanicida, antibacterial and antitumoral actions Considering new approaches to cancer treatment, we investigated the effect of these compounds on the tumor cell lines of breast (MCF-7), lung (A549) and liver (HuH75), as well as the probable mechanisms of death involved Thioidantoins were tested at different concentrations (25, 5 and 1 µM) by MTT, neutral red and trypan blue cytotoxicity assays under MCF-7 cells and ovine red blood cells Evaluation of cell volume and cell cycle analysis was performed by flow cytometry, and fluorescence analysis to determine the mechanism of death induced by thioidantoins Three independent experiments were performed, each in triplicate Treatment with thioidantoins promoted the death of MCF-7 breast tumor cells, but did not cause hemolysis in ovine red blood cells The cytotoxic effect resulted in increased ROS production and cell cycle arrest in the G1 / G phase, with reduction of cell volume, loss of membrane integrity, mitochondrial depolarization and increased fluorescence to annexin, indicating cell death by apoptosis, and increased formation of autophagic vacuoles GFA in vitro was evaluated for cytotoxicity through the MTT mitochondrial evaluation, neutral red and tripan blue, in MCF-7 (breast cancer), A549 (lung cancer) and HuH75 liver) Cell volume evaluation was performed by flow cytometry, and fluorescence analysis for determination of the mechanism of death, through phosphatidylserine exposure, membrane integrity, and autophagic vacuoles formation The possible induction of the formation of reactive oxygen species by fluorescence was also evaluated Treatment with GFA significantly inhibited cell proliferation in the three lines studied, which was accompanied by a decrease in cell volume, mainly at the concentration of 4 nM The evaluation of the mechanisms of death showed that the treatments increased: ROS production, folphatidilserin exposure, mitochondrial membrane depolarization, and autophagic vacuoles formation We observed that the compounds studied were cytotoxic to the tumor cell lines, achieving an induction of apoptosis and autophagy in these cells, in proportions higher than the normal cells tested, demonstrating that the two compounds should be better studied as candidates for antineoplastic therapypt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/8760
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectPatologia experimentalpt_BR
dc.subjectÁcido grandiflorênicopt_BR
dc.subjectTioidantoínaspt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectExperimental pathologypt_BR
dc.subjectGrandiflorenic acidpt_BR
dc.subjectThioidantoinspt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.titleAvaliação in vitro da atividade antitumoral do ácido grandiflorênico e tioidantoínas sob as linhagens celulares MCF-7, HuH7.5 e A549pt_BR
dc.typeTesept_BR

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