Avaliação das variantes genéticas da região promotora do gene il6 (rs1800795 e rs1800796) em pacientes com espondilite anquilosante : associação com os níveis plasmáticos de citocinas, atividade da doença e resposta terapêutica

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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorFassina, Gustavo Razentept_BR
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissocipt_BR
dc.contributor.bancaLosi-Guembarovski, Robertapt_BR
dc.contributor.coadvisorCosta, Neide Tomimura [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:54:45Z
dc.date.available2024-05-01T11:54:45Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa16.01.2020pt_BR
dc.description.abstractResumoResumo: A espondilite anquilosante (EA) é uma doença crônica imunomediada caracterizada por inflamação do esqueleto axial A etiologia da EA é desconhecida, mas acredita-se envolver uma combinação entre fatores genéticos, imunológicos e ambientais As vias que envolvem as interleucina-6 (IL-6), interleucina-17 (IL-17) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) contribuem, principalmente, para a progressão da EA As variantes do IL6 -174 G>C (rs18795) e -572 G>C (rs18796) podem alterar os níveis plasmáticos da IL-6 e contribuir para a suscetibilidade e parâmetros clínicos na EA Além disso, podem ser um marcador genético que prediz o resultado do tratamento com inibidor de TNF-a OBJETIVO: avaliar as variantes -174 G>C e -572 G>C do IL6, individualmente e haplótipos, e sua associação com suscetibilidade, níveis plasmáticos de citocinas, índices funcionais e de atividade de doença, e resposta terapêutica ao tratamento com inibidores de TNF-a SUJEITOS E METÓDOS: Este estudo prospectivo de caso-controle incluiu 212 indivíduos Oitenta e oito pacientes diagnosticados com EA foram recrutados consecutivamente na Clínica de Reumatologia do Hospital Universitário de Londrina e 124 controles sem EA (HC) O diagnóstico de EA foi confirmado de acordo com os critérios de Nova York modificados Foram avaliados o Índice de Atividade de Doença da Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) e o Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) Os níveis plasmáticos de TNF-a, IL-6 e IL-17A foram determinados por imunofluorimetria O Antígeno Leucocitário Humano (HLA)-B27 foi determinado por reação em cadeia da polimerase (PCR) As variantes do gene IL6 (rs18795 e rs 18796) foram genotipadas por ensaio de discriminação alélica pelo sistema de PCR em tempo real (qPCR) Foi analisado, também, uma coorte incluindo cinquenta e quatro pacientes (n=54) com EA tratados com inibidores de TNF-a (infliximabe, adalimumabe ou etanercepte) foram acompanhados 12 meses após o início do tratamento Dois subgrupos de pacientes com EA foram distinguidos: respondedores (n = 43) e não respondedores (n = 11) à terapia com inibidores do TNF-a Foi considerada falha terapêutica ao uso do primeiro inibidor de TNF-a quando, após 12 meses de tratamento, o paciente apresentava BASDAI=4 RESULTADOS: Os grupos não diferiram quanto à frequência dos alelos e genótipos da variante -174G>C No entanto, o alelo C da variante -572G>C foi menos frequente nos pacientes com EA (4,%) quando comparado ao grupo HC (13,7%) [Odds ratio (OR): ,282; intervalo de confiança (CI) 95%: ,112-,76; p = ,7] O genótipo GC foi associado à proteção para EA (OR: ,339; CI95%: ,129-,889; p = ,28) O haplótipo dominante C/G (rs18796 / 18795) foi associado à EA (OR = ,297, CI 95% ,112 - ,787, p= ,15), ajustado para idade e índice de massa corporal No entanto, não houve associação entre genótipos/ haplótipos e níveis plasmáticos de IL-6, IL-17A e TNF-a em pacientes HC e pacientes com EA Também não houve associação entre genótipos/ haplótipos e BASDAI e BASFI As variantes do IL6, individualmente ou em haplótipo, também não foram associadas ao sucesso terapêutico com o primeiro inibidor de TNF-a após 12 meses de tratamento CONCLUSÃO: Nossos resultados demonstraram que o genótipo GC da variante -572 G>C (rs18796) do IL6 e os haplótipos C/G em modelo dominante foram associados à proteção para EA No entanto, as variantes -174 G>C e -572 G>C do IL6, individualmente ou em haplótipo, não foram associadas aos níveis plasmáticos de citocinas (IL-6, IL-17A e TNF-a), índice funcional e de atividade de doença e a resposta terapêutica ao uso de inibidores de TNF-apt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: BACKGROUND: Ankylosing spondylitis (AS) is a common chronic immune-mediated disease characterized by inflammation of the axial skeleton The etiology of AS is unknown but is believed to involve a combination of genetic, immunologic, and environmental factors Pathways involving interleukin-6 (IL-6), interleukin-17 (IL-17) and tumoral necrosis factor alpha (TNF-a) are suspected to contribute majorly to AS progression The -174 G>C (rs18795) and -572 G>C (rs18796) IL6 variants could alter IL-6 plasma levels and could contribute to susceptibility and clinical parameters of AS Moreover, variants could be a genetic marker predicting the outcome of TNF-a inhibitor treatment OBJECTIVE: to evaluate -174 G>C and -572 G>C IL6 variants, individually and haplotype, and their association with susceptibility, cytokine plasma levels, functional and activity disease index, and therapeutic response to TNF-a inhibitors treatment SUBJECTS AND METHODS: This is a prospective case-control study that included 212 subjects Eighty eight patients with AS diagnosed were consecutively recruited from the Rheumatology Clinic of the University Hospital of Londrina and 124 controls without AS (HC) Diagnosis of AS was confirmed according to modified New York criteria Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) were evaluated IL-6, IL-17A and TNF-a plasma levels were evaluated by immunofluorimetry Human leukocyte antigen (HLA)-27 was determined by polymerase chain reaction (PCR) The IL6 variants (rs18795 e rs18796) were genotyped by allelic discrimination assay on real time PCR (qPCR) Fifty four AS patients treated with infliximab, adalimumab or etanercept were followed up for 12 months after the treatment beginning Two subgroups of AS patients were then distinguished: responders (n=43) and non-responders (n=11) to TNF-a inhibitors therapy It was considered therapeutic failure the of use the first TNF-a inhibitor when after 12 months of treatment the patient had BASDAI=4 RESULTS: The groups did not differ about allele and genotype frequency of -174 G>C variant However, C allele of -572 G>C IL6 variant was less frequent in AS patients (4%) when compared to HC group (137%) (OR:282; 95%CI: 112-76; p=7) The GC genotype was associated with protection to AS (OR: 339; 95%CI: 129-889; p=28) C/G (rs18796/18795) dominant haplotype was associated with AS (OR=297, 95% CI 112-787, p=15), controlling by age, and BMI However, there was no association between genotypes/haplotype and IL-6, IL-17, and TNF-a plasma levels in HC and AS patients In addition, there was no association between genotypes/haplotype and BASDAI and BASFI IL6 variants, individually or in haplotype, were not also associated with therapeutic success with the first TNF-a inhibitor used after 12 months of treatment CONCLUSION: Our results demonstrated that GC genotype of -572 (rs18796) of IL6 variant and haplotypes (C/G) in dominant model were associated with protection to AS However, the variants -174 G>C and -572 G>C of IL6, individually or in haplotype, were not associated with cytokine plasma levels, functional and activity disease index, and TNF-a inhibitor treatmentpt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/9331
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameFisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.subjectEspondilite anquilosantept_BR
dc.subjectVariantes genéticaspt_BR
dc.subjectEspondilite anquilosantept_BR
dc.subjectDoença inflamatóriapt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectAnkylosing spondylitis - Genetic variantspt_BR
dc.subjectAnkylosing spondylitis - Inflammatory diseasept_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.titleAvaliação das variantes genéticas da região promotora do gene il6 (rs1800795 e rs1800796) em pacientes com espondilite anquilosante : associação com os níveis plasmáticos de citocinas, atividade da doença e resposta terapêuticapt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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