Avaliação das variantes genéticas da região promotora do gene il6 (rs1800795 e rs1800796) em pacientes com espondilite anquilosante : associação com os níveis plasmáticos de citocinas, atividade da doença e resposta terapêutica
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ResumoResumo: A espondilite anquilosante (EA) é uma doença crônica imunomediada caracterizada por inflamação do esqueleto axial A etiologia da EA é desconhecida, mas acredita-se envolver uma combinação entre fatores genéticos, imunológicos e ambientais As vias que envolvem as interleucina-6 (IL-6), interleucina-17 (IL-17) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) contribuem, principalmente, para a progressão da EA As variantes do IL6 -174 G>C (rs18795) e -572 G>C (rs18796) podem alterar os níveis plasmáticos da IL-6 e contribuir para a suscetibilidade e parâmetros clínicos na EA Além disso, podem ser um marcador genético que prediz o resultado do tratamento com inibidor de TNF-a OBJETIVO: avaliar as variantes -174 G>C e -572 G>C do IL6, individualmente e haplótipos, e sua associação com suscetibilidade, níveis plasmáticos de citocinas, índices funcionais e de atividade de doença, e resposta terapêutica ao tratamento com inibidores de TNF-a SUJEITOS E METÓDOS: Este estudo prospectivo de caso-controle incluiu 212 indivíduos Oitenta e oito pacientes diagnosticados com EA foram recrutados consecutivamente na Clínica de Reumatologia do Hospital Universitário de Londrina e 124 controles sem EA (HC) O diagnóstico de EA foi confirmado de acordo com os critérios de Nova York modificados Foram avaliados o Índice de Atividade de Doença da Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) e o Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) Os níveis plasmáticos de TNF-a, IL-6 e IL-17A foram determinados por imunofluorimetria O Antígeno Leucocitário Humano (HLA)-B27 foi determinado por reação em cadeia da polimerase (PCR) As variantes do gene IL6 (rs18795 e rs 18796) foram genotipadas por ensaio de discriminação alélica pelo sistema de PCR em tempo real (qPCR) Foi analisado, também, uma coorte incluindo cinquenta e quatro pacientes (n=54) com EA tratados com inibidores de TNF-a (infliximabe, adalimumabe ou etanercepte) foram acompanhados 12 meses após o início do tratamento Dois subgrupos de pacientes com EA foram distinguidos: respondedores (n = 43) e não respondedores (n = 11) à terapia com inibidores do TNF-a Foi considerada falha terapêutica ao uso do primeiro inibidor de TNF-a quando, após 12 meses de tratamento, o paciente apresentava BASDAI=4 RESULTADOS: Os grupos não diferiram quanto à frequência dos alelos e genótipos da variante -174G>C No entanto, o alelo C da variante -572G>C foi menos frequente nos pacientes com EA (4,%) quando comparado ao grupo HC (13,7%) [Odds ratio (OR): ,282; intervalo de confiança (CI) 95%: ,112-,76; p = ,7] O genótipo GC foi associado à proteção para EA (OR: ,339; CI95%: ,129-,889; p = ,28) O haplótipo dominante C/G (rs18796 / 18795) foi associado à EA (OR = ,297, CI 95% ,112 - ,787, p= ,15), ajustado para idade e índice de massa corporal No entanto, não houve associação entre genótipos/ haplótipos e níveis plasmáticos de IL-6, IL-17A e TNF-a em pacientes HC e pacientes com EA Também não houve associação entre genótipos/ haplótipos e BASDAI e BASFI As variantes do IL6, individualmente ou em haplótipo, também não foram associadas ao sucesso terapêutico com o primeiro inibidor de TNF-a após 12 meses de tratamento CONCLUSÃO: Nossos resultados demonstraram que o genótipo GC da variante -572 G>C (rs18796) do IL6 e os haplótipos C/G em modelo dominante foram associados à proteção para EA No entanto, as variantes -174 G>C e -572 G>C do IL6, individualmente ou em haplótipo, não foram associadas aos níveis plasmáticos de citocinas (IL-6, IL-17A e TNF-a), índice funcional e de atividade de doença e a resposta terapêutica ao uso de inibidores de TNF-a
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Palavras-chave
Espondilite anquilosante, Variantes genéticas, Espondilite anquilosante, Doença inflamatória, Citocinas, Ankylosing spondylitis - Genetic variants, Ankylosing spondylitis - Inflammatory disease, Cytokines