Polimorfismo genético do FOXP3 -3279 C/A (rs3761548) e sua associação com níveis plasmáticos de citocinas, atividade e prognóstico da artrite reumatoide
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Resumo: Introdução Artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica multissistêmica, associada à hipertrofia, hiperplasia e angiogênese do tecido sinovial que pode levar a destruição articular Tem sido demonstrado que fatores genéticos, imunológicos e ambientais estão envolvidos em sua etiopatogênese Sabe-se do envolvimento das células T reguladoras (Treg) no mecanismo de tolerância imunológica e desencadeamento da resposta inflamatória na AR Tais células expressam, em sua superfície, o fator de transcrição forkhead box proteína 3 (Foxp3) Esta proteína é codificada pelo gene FOXP3 e atua como ativador transcricional para outros genes O polimorfismo do FOXP3 -3279 C/A pode alterar a expressão desta proteína, sendo associada à susceptibilidade a diversas doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, doença de Graves, doença de Crohn, psoríase e AR Objetivo Avaliar a associação entre a variante genética do FOXP3 -3279 C>A (rs3761548) e a susceptibilidade à AR, prognóstico e atividade de doença, bem como níveis plasmáticos de citocinas Sujeitos e Métodos Foram recrutados 251 pacientes com AR diagnosticada de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia e 183 indivíduos saudáveis O DNA genômico foi extraído de leucócitos para a análise do polimorfismo do FOXP3 -3279 C/A (rs3761548) e amplificado pela técnica de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) Após amplificação de uma sequencia de 155 pares de bases do gene FOXP3, a mesma foi submetida à digestão com a enzima de restrição PstIOs produtos da digestão foram analisados pela metodologia de Polimorfismos no Comprimento dos Fragmentos de Restrição (RFLP,) utilizando gel de poliacrilamida (1%) e corados com nitrato de prata O alelo C foi definido com fragmentos de 8 e 75 pb, enquanto que o alelo A não sofre clivagem permanecendo com 155pb Os níveis séricos de anticorpo anti-peptídeo citulinado cíclico (anti-CCP) foram determinados por quimioluminescência em micropartículas, e os níveis de fator reumatoide e proteína C reativa foram determinados por imunoturbidimetria Os níveis plasmáticos das citocinas IL-1, IL-17A, fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e do fator transformador do crescimento beta (TGF-ß) foram avaliados por imunofluorimetria utilizando a plataforma Luminex® Atividade de doença foi avaliada pelo escore DAS 28-VHS (Disease Activity Score) que avalia 28 articulações e utiliza a velocidade de hemosedimentação (VHS) como proteína de fase de aguda Foi considerada doença em atividade quando DAS 28-VHS >2,6 Resultados Pacientes com AR apresentaram aumento dos níveis de TNF-a (p=,21) e IL-1 (p< ,1) e diminuição dos níveis de TGF-ß, quando comparados ao grupo controle O genótipo CC (no modelo dominante) foi associado à diminuição de TGF-ß em pacientes portadores de AR (p=,27), mas não nos controles, independente do sexo e etnia Além disso, pacientes portadores do alelo C, em homozigose ou heterozigose, demonstraram maior frequência de pacientes com doença em atividade (p=,42) quando comparado ao grupo em homozigose para o alelo A Conclusão Este trabalho demonstrou que o polimorfismo -3279 C/A (rs3761548) não foi significativamente associado com susceptibilidade à AR na população do sul do Brasil Entretanto, pacientes com AR e com a presença do alelo C, em homozigose ou heterozigose, apresentaram níveis plasmáticos reduzidos de TGF-ß e maior frequência de pacientes com doença em atividade, sugerindo um possível papel deletério do alelo C na fisiopatologia da doença
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Palavras-chave
Artrite reumatóide, Polimorfismo (Genética), Citocinas, Arthritis deformans, Genetic polymorphisms