Polimorfismos genéticos do FOXP3 e CCR5, e níveis plasmáticos de TGFB1 : implicação na patogênese da leucemia linfóide aguda infanto-juvenil
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Oliveira, Carlos Eduardo Coral de
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Resumo
Resumo: A leucemia linfoide aguda (LLA) é a neoplasia maligna mais comum em crianças, se origina a partir de um precursor hematopoiético, acometido para a linhagem de células B ou T, que sofreu uma alteração genética, comprometendo os processos normais de maturação, com bloqueio da diferenciação e estímulo a proliferação da célula transformada O acúmulo de mutações em genes, como aqueles do sistema imune e da regulação do ciclo celular, o desequilíbrio entre a diferenciação e a proliferação das células hematopoiéticas e os efeitos dos fatores de crescimento sobre a leucemogênese podem contribuir para o desenvolvimento e a evolução clínica da LLA As quimiocinas e seus receptores desempenham funções cruciais nas respostas imunes e foram implicadas no desenvolvimento de diferentes doenças e processos patológicos, incluindo o câncer, particularmente regulando o processo de metástase O receptor de quimiocinas CCR5 parece estar envolvido na patogênese do câncer, bem como um polimorfismo deletério em seu gene, denominado CCR5 delta32 foi associado ao risco de desenvolvimento de várias doenças Além disso, o papel das células T regulatórias (Tregs) no câncer tem sido amplamente investigado Envolvidas nos processos de tolerância e imunovigilância, as Tregs são caracterizadas pela expressão nominal do fator de transcrição FOXP3, e são induzidas pela presença de citocinas polarizadoras como o TGFB, IL-1 e IL-35 Tem sido demonstrada elevada presença de Tregs no sangue periférico de indivíduos com leucemia, embora os mecanismos que geram esta elevação não foram completamente elucidados Ainda, a região promotora do gene FOXP3 possui sequências sensíveis a fatores de transcrição ativados pela sinalização via TGFB, e pode apresentar polimorfismos genéticos, os quais foram associados a doenças autoimunes e alguns tipos de câncer Neste contexto, o papel do receptor de quimiocinas CCR5 foi revisado na literatura mundial com vistas a avaliar as implicações deste receptor na imunidade em relação ao microambiente tumoral, sua relação com células T regulatórias, e o envolvimento do polimorfismo rs333 (CCR5 delta32) na susceptibilidade a LLA e seu valor prognóstico para a evolução de risco da doença, em um estudo de associação O CCR5 deve exercer efeito indireto na progressão do câncer, pelo controle das respostas antitumorais, já que sua expressão parece promover o crescimento tumoral e contribuir para a metástase Efeitos descritos de um antagonista para o CCR5 foram capazes de inibir o crescimento tumoral, o que sugere seu uso como um possível alvo terapêutico do câncer Contudo, no estudo de associação caso-controle, o polimorfismo rs333 do CCR5 apresentou distribuição semelhante de genótipos heterozigotos entre o grupo controle e leucêmico, demonstrando não haver implicações deste polimorfismo na susceptibilidade a LLA e na relação ao status de risco da doença Adicionalmente, foram avaliados os polimorfismos rs3761548 e rs2232365 da região promotora do gene FOXP3 entre pacientes com LLA e controles e o possível envolvimento no risco a LLA, inclusive na associação com a evolução clínica dos pacientes As distribuições alélicas e genotípicas foram avaliadas e não houve diferenças significativas entre os grupos controle e leucêmico para os polimorfismos rs3761548 e rs2232365 do gene FOXP3 A presença dos alelos variantes e respectivos genótipos não foi associada à evolução clínica dos pacientes e, portanto, estes polimorfismos não foram considerados fatores de susceptibilidade genética para a LLA Ainda, foi investigada a expressão proteica do fator de crescimento TGFB1, no plasma de pacientes com LLA e controles livres de neoplasia, e buscou-se associar os níveis plasmáticos aos genótipos dos polimorfismos do gene FOXP3 Pacientes leucêmicos apresentaram níveis significativamente reduzidos de TGFB1 (p=7), em comparação aos controles livres de neoplasia Esta redução também foi observada na comparação entre os grupos controle e leucêmico de acordo com os genótipos dos polimorfismos rs3761548 e rs2232365 do gene FOXP3 Indivíduos portadores dos genótipos homozigotos variantes para os dois polimorfismos apresentaram níveis maiores de TGFB1 plasmático, embora diferença significativa tenha sido observada apenas para o polimorfismo rs3761548, no grupo controle Estes resultados reforçam a hipótese da desregulação na via ativada pelo TGFB na LLA, e isto poderia exercer efeitos moduladores na expressão de FOXP3 nas células leucêmicas Finalmente, o presente trabalho sugere que os polimorfismos genéticos da região promotora do FOXP3 e a concentração plasmática do TGFB1 devem estar associados a patogênese da LLA
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Palavras-chave
Leucemia linfóide, Polimorfismo (Genética), Quimiocinas, Células T, Lymphoid leukemia, Genetic polymorphisms, T cells