Análise da metilação dos genes GSTP1 e MGMT e de polimorfismos dos genes GSTP1, GSTT1, GSTM1, CYP1A1 e MGMT como marcadores moleculares do câncer de bexiga
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Lengert, André van Helvoort
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Resumo
Resumo: O câncer de bexiga é o segundo tipo de tumor mais frequente encontrado no sistema urinário No Brasil, segundo os dados mais recentes do Instituto Nacional de Câncer (INCA), a estimativa para o ano de 212 é de 89 novos casos O diagnóstico precoce, a estimativa de risco e de progressão deste tumor possuem um impacto significativo no prognóstico da doença Embora existam alguns marcadores moleculares para este tumor, a acurácia obtida ainda não é a ideal Estudos que correlacionam diferentes polimorfismos, metilação do DNA e níveis de expressão gênica para o câncer de bexiga são escassos na literatura e há necessidade de expandir tais estudos na busca de marcadores moleculares mais eficientes, tanto de risco como de progressão para esta doença No presente trabalho, foram investigados genes que podem ter função relevante na carcinogênese da bexiga Para isto, foram realizadas análises de variantes alélicas polimórficas através de diferentes técnicas baseadas na reação em cadeia da polimerase (PCR) em 129 pacientes com carcinoma urotelial de bexiga e 129 indivíduos controle pareados Os polimorfismos investigados foram: CYP1A1(rs148943; Ile462Val), MGMT(rs238321; Ile143Val e rs238327; Lys178Arg), GSTP1(rs1695; Ile15Val) e as deleções dos genes GSTM1 e GSTT1 Além disso, foi realizada a análise do perfil de metilação da região promotora dos genes GSTP1 e MGMT no DNA genômico de 39 amostras de tecido tumoral de bexiga e 4 amostras de tecido normal O DNA foi extraído, modificado pelo bissulfito de sódio e a técnica de Curva de Melting de Alta Resolução (MS-HRM) foi utilizada Inicialmente observou-se um desequilíbrio perfeito de ligação entre os polimorfismos rs238321 e rs238327 do gene MGMT, sendo que o primeiro possui potencial como tagSNP na população brasileira Além disso, o genótipo nulo do gene GSTT1 demonstrou associação com um aumento na suscetibilidade ao câncer de bexiga entre fumantes (OR=3,78; IC 95%=1,64-8,7) e entre indivíduos ocupacionalmente expostos a agroquímicos (OR=3,8; IC 95%=1,23-7,7) O polimorfismo rs148943 do gene CYP1A1 também apresentou associação com o câncer de bexiga entre indivíduos ocupacionalmente expostos a agroquímicos (OR=6,34; IC 95%=1,33-3,33) O genótipo raro do polimorfismo rs1695 do gene GSTP1 apresentou um efeito protetor ao câncer de bexiga entre fumantes (OR=,15; IC 95%=,3-,76) Os polimorfismos do gene MGMT e GSTM1 não apresentaram associação significativa com o câncer de bexiga em nenhuma das análises e nenhum dos polimorfismos apresentou associação com a progressão da doença Os níveis de metilação do gene GSTP1 ficaram em torno de % para todas as amostras analisadas, não sendo observada diferença significativa entre amostras tumorais e normais Já para o gene MGMT todas as amostras demonstraram um perfil de melting diferenciado em relação à curva padrão, indicando a presença de metilação heterogênea, entretanto, sem diferença significativa entre amostras tumorais e normais Os resultados da análise de metilação carecem de investigações adicionais para quantificar a metilação no gene MGMT e verificar seu potencial como biomarcador A associação do genótipo nulo do gene GSTT1 com o câncer de bexiga observada no presente estudo demonstra o potencial desta deleção como marcador de suscetibilidade para esta doença
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Palavras-chave
Bexiga, Câncer, Polimorfismo (Genética), Marcadores biológicos de tumor, DNA, Bladder, Genetic polymorphisms, Cancer