Avaliação da resposta à insulina e ao AMPc em ratos com tumor Walker-256
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Morais, Hely de
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Resumo
Resumo: O câncer é considerado o maior problema de saúde pública em diversos países e a manifestação mais comum do avanço maligno da doença é a caquexia A caquexia no câncer é caracterizada por acentuada perda de peso, decorrente do predomínio do catabolismo e anorexia, e por várias anormalidades metabólicas como a resistência à insulina A resistência insulínica em pacientes com câncer poderia contribuir para a exacerbação dos processos catabólicos no tecido muscular, adiposo e hepático e consequentemente para o desenvolvimento da caquexia Considerando que não há informações sobre a resistência à insulina em ratos com caquexia induzida por tumor Walker-256, particularmente ao longo do desenvolvimento tumoral, o objetivo principal deste trabalho foi avaliar a resposta periférica e hepática a este hormônio A resposta hepática a adenosina monofosfato cíclica (AMPc) e ao N6-monobutiril-AMPc (N6-MB-AMPc) também foi avaliada Nos experimentos foram usados ratos Wistar portadores (WK) ou não (controle e controle pair fed) de tumor Walker-256 Para a implantação do tumor, 8x17 células Walker-256 foram inoculadas subcutaneamente no flanco direito traseiro dos animais Ratos controles (alimentação à vontade) e controles pair fed (alimentação reduzida, semelhante a dos animais com tumor portadores de anorexia) foram inoculados com PBS (salina tamponada com fosfato) no mesmo local A resposta periférica à insulina foi avaliada por meio do teste de tolerância à insulina em ratos no 2º (WK 2º), 5º (WK 5º), 8º (WK 8º) e 12º (WK 12º) dia de desenvolvimento tumoral e nos respectivos controles Para tanto, foi feita a administração endovenosa de insulina (,25 U/Kg), em ratos com 24 horas de privação alimentar, e avaliação da glicemia nos tempos , 5, 1, 15, 3, 45, 6 e 9 minutos após a injeção de insulina A resposta hepática à insulina, ao AMPc e N6-MB-AMPc foi avaliada em perfusão de fígado in situ A resposta hepática à insulina, no catabolismo do glicogênio estimulado pelo AMPc, foi avaliada no 2º e 5º dia de tumor e nos controles pair fed correspondentes Nestes estudos os fígados foram submetidos à perfusão com AMPc (3 ?M), na ausência ou presença de insulina (5 ?U/mL) A resposta hepática ao AMPc (3 ?M ou 9 ?M) no catabolismo do glicogênio, foi avaliada em ratos no 5º e 8º dia de tumor, nos controles pair fed correspondentes e nos controles A resposta hepática ao AMPc e ao N6-MB-AMPc no catabolismo da glicose, foi avaliada no 5º e/ou 12º dia de tumor e nos controles Nestes experimentos fígados de animais, com 24 horas de privação alimentar, foram submetidos à perfusão com glicose (2 mM), na ausência ou presença de AMPc (6 ?M) ou N6-MB-AMPc (1 ?M) Em todos os experimentos de perfusão amostras do perfusado efluente do fígado foram coletadas para determinação da produção hepática de glicose, lactato e piruvato e das taxas de glicogenólise ou glicólise Os resultados demonstraram menor (p<,5) resposta periférica à insulina nos grupos WK 5º, WK 8º e WK 12º, mas não no WK 2º, em relação aos controles, sugerindo resistência periférica à insulina já no 5º dia de tumor Quanto a resposta hepática à insulina no catabolismo do glicogênio, a insulina reduziu (p<,5) a produção de glicose e glicogenólise estimulada pelo AMPc de modo similar nos animais portadores de tumor (WK 2º e WK 5º) e nos controles pair fed, sugerindo ausência de resistência hepática à insulina nestes estágios de desenvolvimento tumoral Com relação a resposta hepática ao AMPc, no catabolismo do glicogênio, animais WK 5º e WK 8º apresentaram menor (p<,5) resposta ao AMPc (3 ?M e 9 ?M) na estimulação da produção de glicose e glicogenólise em relação aos controles pair fed e controles Os animais portadores de tumor também apresentaram menor (p<,5) resposta ao AMPc (6 ?M) (grupos WK 5º e WK 12º) e ao N6-MB-AMPc (1?M) (grupo WK 5º) na inibição do catabolismo da glicose (glicólise) em comparação aos controles A diminuição da resposta ao AMPc no catabolismo do glicogênio provavelmente não foi decorrente do menor conteúdo de glicogênio hepático, visto que também houve menor resposta ao AMPc no catabolismo da glicose quando os estoques de glicogênio do fígado foram depletados e nem do aumento da atuação da fosfodiesterase 3B (PDE3B), visto que o N6-MB-AMPc, um análogo do AMPc não degradado pela PDE3B, não teve efeito no catabolismo da glicose (glicólise) Em síntese, os resultados indicam que ratos portadores de tumor Walker-256 apresentam diminuição da resposta periférica, mas não hepática, à insulina e diminuição da resposta hepática ao AMPc já no 5º dia de desenvolvimento tumoral
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Palavras-chave
Insulina, Câncer, Resistência à insulina, Caquexia, Tumor Walker-256, Insulin, Cancer, Insulin resistance