01 - Doutorado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorial

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Navegando 01 - Doutorado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorial por Assunto "Genetic polymorphism"

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    Avaliação dos efeitos da variante genética MTHFR 677c>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade à esclerose múltipla, incapacidade por agravamento e progressão da doença
    (2024-04-18) Ribeiro, Claudia Mara; Reiche, Edna Maria Vissoci; Maciel, Damacio Ramon Kaimen; Oliveira, Karen Brajão de; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Luz, Tamires Flauzino; Oliveira, Sayonara Rangel
    Introdução: Vários mecanismos fisiopatológicos estão envolvidos na patogênese da esclerose múltipla (EM), entre eles a elevação dos níveis da homocisteína (Hcy). Variantes no gene MTHFR associadas ao aumento da Hcy são descritas; no entanto, os resultados são conflitantes sobre seu papel na fisiopatologia da EM. Objetivos: Realizar uma revisão da literatura sobre a relação entre a variante genética MTHFR 677C>T, níveis de Hcy, vitamina B12 e folato e sua associação com a suscetibilidade e fisiopatologia da EM; avaliar os efeitos da variante genética MTHFR 677C>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade, incapacidade e progressão da doença. Métodos: Na revisão da literatura, utilizou-se as bases de dados PubMed/US National Library of Medicine/USA para a busca de artigos originais publicados no idioma Português e Inglês, no período de 1990 a 2023. Realizou-se, também, um estudo caso-controle em que foram avaliados 163 pacientes com EM e 226 indivíduos controles. O grau de incapacidade dos pacientes foi avaliado pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e a progressão da doença foi avaliada pela escala Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS). A genotipagem da variante MTHFR 677C>T foi realizada pela reação em cadeia da polimerase em tempo real. Foram avaliados os valores plasmáticos de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR), interleucina (IL)2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, interferon (IFN)-?, fator de necrose tumoral (TNF)-a e seus receptores solúveis (sTNFR1 e sTNFR2) e marcadores metabólicos como homocisteína, folato, 25 hidroxivitamina D [25(OH)D] e adiponectina. Dois novos escores foram propostos: índice de atividade inflamatória (IAI) composto pelos valores de citocinas de macrófagos M1 (IL-6 e TNF-a) + citocinas Th1 (IL-2 e IFN-?) + citocinas Th17 (IL-6 e IL-17) e citocinas regulatórias Th2 +T regulatórias (IL-4 e IL-10) e TNF-a+sTNFR1+sTNFR2; índice de gravidade da EM composto por o diagnóstico da EM + EDSS + MSSS. Resultados: No artigo 1, foram selecionados 30 estudos que avaliaram a associação dos níveis de Hcy, folato e vitamina B12 entre os pacientes com EM e indivíduos saudáveis. Os principais resultados encontrados foram: 18 estudos descreveram valores elevados de Hcy em pacientes com EM comparados aos controles; em relação aos valores de folato, 3 estudos mostraram diminuição e 1 estudo mostrou aumento nos pacientes com EM comparados aos controles. Em relação aos valores de vitamina B12, 8 estudos os valores foram menores nos pacientes comparados aos controles. Quando avaliada a possível associação entre a variante genética MTHFR 677C>T e a EM, foram selecionados 11 estudos realizados em diferentes populações; 5 artigos mostraram associação e 6 apresentaram resultados discordantes. No artigo 2, os resultados mostraram que a variante genética MTHFR 677 C>T não foi associada com a suscetibilidade à EM, incapacidade por agravamento e progressão da incapacidade (p>0,05); 21,8% da variação da incapacidade foi explicada pela idade, IAI e PCR (todos positivamente associados); 54,4% da variação do índice de gravidade foi devido a idade, IAI, Hcy, folato e PCR (todos positivamente) e adiponectina, sexo masculino, índice de massa corporal variante MTHFR 677 C>T no modelo recessivo e 25(OH)D (todos negativamente). Em pacientes e controles, 16,6% da variação nos valores de Hcy foram explicados pelo genótipo em homozigose (TT) da variante do MTHFR, sexo masculino e idade (positivamente associados) e folato (negativamente associado). Conclusão: Pelo artigo 1 verificou-se que os valores de Hcy foram mais consistentemente elevados em pacientes com EM, enquanto os níveis de folato e vitamina B12 foram conflitantes. Em relação à associação entre a variante genética MTHFR 677C>T e EM em populações distintas, 5 estudos mostraram associação, enquanto 6 estudos mostraram resultados discordantes, portanto, há necessidade de mais estudos em outras populações. No artigo 2, os resultados mostraram que não houve associação entre os genótipos da variante 677 C>T do MTHFR e a EM, incapacidade por agravamento e progressão da doença; no entanto, o genótipo TT desta variante mostrou efeitos indiretos sobre a suscetibilidade à EM e agravamento da incapacidade, e estes efeitos seriam mediados pela Hcy
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    COVID-19 e o polimorfismo do gene p2rx7
    (2023-10-10) Pelisson, Marsileni; Vespero, Eliana Carolina; Alfieri, Daniela Frizon; Rechenchoski, Daniele Zendrini; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Tano, Zuleica Naomi
    Na COVID-19, o agravamento de grupos com determinadas comorbidades e características demográficas, especialmente para sexo e idade, encontram explicações na fisiologia. No entanto, o estadiamento e a patogênese da doença - em parte resumida como “síndrome imunológica” - e suas bases genéticas, ainda carecem de total esclarecimento. Várias doenças com a imunopatogênese vinculadas de alguma forma à atividade dos receptores purinérgicos - em especial P2X7, o inflamassoma NLRP3 e a morte celular induzida – apresentam correlação com a COVID-19, quer seja como fator de risco ao agravamento ou desfecho, quer seja como condição pós-COVID-19. Assim, bases genéticas que qualificam a funcionalidade do receptor P2X7 podem auxiliar no entendimento da patogênese da doença. Desta forma, são objetivos deste trabalho avaliar o perfil epidemiológico e laboratorial de pacientes hospitalizados com a infecção pelo SARS-CoV-2 em um serviço de referência para a COVID-19 e determinar a associação dos polimorfismos do gene p2rx7 com os fatores epidemiológicos, a severidade da COVID-19 pré-vacinação e com o desfecho da doença severa-crítica após a hospitalização. Dados epidemiológicos, clínicos, laboratoriais e tomográficos foram relacionados ao desfecho da COVID-19 em até 180 dias após o início dos sintomas. Amostras de sangue foram obtidas para a análise de parâmetros laboratoriais e polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) do gene p2rx7 (rs3751143 e rs2393799), os quais podem ter relação com a funcionalidade do receptor transmembrana. Os exames foram realizados segundo metodologias normatizadas em laboratórios clínicos e a análise genética por meio de qPCR e sondas Taqman®VICTM/FANTM - rs3751143A>C e rs2393799C>T. Haplótiplos dos SNP foram utilizados para a comparação das demais variáveis estudadas: Haplótipo I [AA] e [CC]; II [AC;CC] e [CC]; III [AA] e [CT;TT]; IV [AC;CC] e [CT;TT]. A análise estatística das variáveis categóricas utilizou teste Qui-Quadrado e das variáveis contínuas a ANOVA de uma via (W e F*), após 1000 reamostragens. Kaplan-Meier e os modelos de regressão de Cox foram utilizados para análise de sobrevivência e a regressão bivariada para variáveis de risco de agravamento e óbito. IBM SPSS Statistics 20.0 e GraphPad Prism 8.0.0 foram utilizados para as análises estatísticas e geração de gráficos. Todas as análises foram realizadas ao nível de significância inicial de p<0,05. Os resultados indicaram a idade superior a 60 anos, cardiopatia e o diabetes como fatores de risco para o agravamento e óbito na COVID-19; que exames como PCR, relação neutrófilo/linfócito, desidrogenase lática e interleucina 6 são biomarcadores associados à severidade da COVID-19 e, que pacientes com genótipo mutante da rs3751143 têm três vezes mais risco de óbito que pacientes com a mutação na rs2393799 (p<0,001, HR=3,002 [1,939 - 4,647]). Assim, os resultados confirmam que idosos perfazem o grupo mais susceptível à gravidade e sugerem que mutações do gene p2rx7 podem influenciar significativamente o óbito em pacientes com COVID-19 severa-crítica.