02 - Mestrado - Química

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Navegando 02 - Mestrado - Química por Autor "Albuquerque, Magaly Girão"

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    Triagem virtual e avaliação in vitro de potenciais inibidores da timidina quinase e da DNA polimerase do vírus do herpes simples
    (2023-08-04) Leite, Karoline; Orsato, Alexandre; Perez, Carla Cristina; Albuquerque, Magaly Girão; Bispo, Marcelle de Lima Ferreira
    O herpes é uma infecção causada pelo vírus do herpes simples (HSV) e faz parte das doenças virais que mais afetam os seres humanos, representando, assim, um problema de saúde pública global e, por não existir antiviral que possa curar as pessoas infectadas, o herpes apresenta alta prevalência em todo o mundo. A incidência e a severidade das infecções causadas pelo HSV (1 e 2) têm aumentado nas últimas décadas. As opções de tratamento disponíveis contra o HSV-1 aliviam os sintomas e diminuem a proliferação viral. O antiviral de primeira linha utilizado no tratamento é o aciclovir, que é altamente seletivo para esse vírus. Porém, o uso constante desse fármaco tem aumentado significativamente o surgimento de cepas de vírus resistentes. No intuito de descobrir novos inibidores das enzimas virais, timidina quinase (TK) e DNA polimerase, este trabalho propõe uma triagem virtual baseada em docagem molecular de compostos da quimioteca do Laboratório de Síntese de Moléculas Medicinais (LaSMMed) frente a esses alvos moleculares. Os protocolos de docagem molecular foram validados por redocagem para ambas as enzimas do HSV-1 (TK e DNA polimerase). Selecionou-se 12 compostos da quimioteca do LaSMMed para cada proteína para a análise das interações. Os compostos que resultaram no melhor desempenho nas simulações computacionais foram selecionados para a etapa de avaliação de atividade antiviral contra a infecção do HSV in vitro. As concentrações citotóxicas a 50% (CC50) e inibitórias a 50% (IC50) de três compostos testados permitiram classificá-los como inibidores moderados e levaram ao cálculo do índice de seletividade (IS) =10, o que pode ser considerado um resultado satisfatório. O melhor composto, a cromona LaSMMed71, serviu como referência para o desenho de novos análogos. A análise das interações selecionou cinco compostos para a etapa de síntese, que foram preparados e caracterizados. E posteriormente enviados para os testes in vitro, os quais não se mostraram solúveis no meio aquoso do experimento. A partir dos resultados, pode-se perceber o sucesso das triagens virtuais que resultaram em compostos com potencial atividade antiviral. As perspectivas do trabalho são estudar mais detalhadamente a solubilidade das cromonas, aumentar a série destas e aprofundar o conhecimento dos compostos que apresentaram inibição para o HSV.
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    Triagem virtual, avaliação in silico e in vivo de derivados de ureia, tioureia e guanidina como potenciais citocininas
    (2022-02-23) Leme, Bruno de Campos; Bispo, Marcelle de Lima Ferreira; Albuquerque, Magaly Girão; Orsato, Alexandre; Perez, Carla Cristina
    Os hormônios vegetais são substâncias com diversas funções fisiológicas no metabolismo das plantas. As citocininas são uma das classes de fito-hormônios conhecidas, sendo a cinetina a principal representante desta classe, atuando na ativação da divisão celular in vitro (citocineses) e em vários momentos do desenvolvimento vegetal, principalmente, em conjunto com a auxina. As citocininas são classificadas em naturais (derivados de adenina) e sintéticas (derivados de ureia). Esses últimos são o tema principal deste trabalho. Diferentes alvos biológicos podem ser estudados para a ação das citocininas, sendo que a enzima do milho responsável pela inativação molecular dos hormônios endógenos (Zea mays cytokinin oxidase/desidrogenase, ZmCKO1) e o receptor de Arabidopsis thaliana, o AHK4 são alvos moleculares conhecidos e com estruturas disponíveis no banco de dados Protein Data Bank (PDB). Conjuntos de benzoilureias (BU), benzoiltioureias (BTU) e benzoilguanidinas (BNG), previamente sintetizadas pelo LaSMMed, foram avaliadas primeiramente através de docagem molecular sobre a ZmCKO1 no processo conhecido como triagem virtual (VS). Dez substâncias foram selecionadas, seguindo para a avaliação das propriedades físico-químicas in silico e pesticide-likeness. Dois compostos foram selecionados com base na avaliação in silico: BTU54 e BNG33b, seguindo para uma avaliação de afinidade molecular com receptor AHK4 via docagem molecular e experimentos agronômicos in vivo com plantas de milho. Observou-se uma alta afinidade com os alvos moleculares nas poses previstas para BTU54 e BNG33b e modos de ligação semelhantes à cinetina e aos derivados de ureia tidiazuron (TDZ) e forclorofenuron (CPPU) sobre os alvos ZmCKO1 e AHK4, destacando-se interações com resíduos de aminoácidos-chave para o processo de reconhecimento molecular. Os ensaios agronômicos executados consistiram em germinação e desenvolvimento inicial de plantas de milho sob condições controladas, aplicando-se tratamentos com a cinetina, ácido indol-butírico (IBA, uma auxina), BTU54 e BNG33b em diferentes combinações. Após o período de desenvolvimento, as plantas foram avaliadas quanto ao comprimento dos sistemas radicular e aéreo, massa de raízes e da parte aérea, e espessura de colmo. Os resultados obtidos foram planificados e avaliados comparando-se, via teste t de Student, as médias dos parâmetros para cada tratamento. Os dados agronômicos coletados indicaram, de modo geral, que a BTU54 apresentou performance igual à cinetina, enquanto a BNG33b mostrou-se levemente inferior. Estes resultados corroboram o observado nas simulações computacionais, indicando que tais substâncias podem ser consideradas promissoras para o desenvolvimento de formulações agroquímicas focadas em estimulação de crescimento vegetal.