Controle da artrite séptica pelo tratamento com um doador de nitroxil, o Sal de Angeli : avaliação do efeito e mecanismo de ação na redução da dor, inflamação e infecção

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorFerrari, Larissa Staurengopt_BR
dc.contributor.bancaLioni, Lucy Megumi Yamauchipt_BR
dc.contributor.bancaPelayo, Jacinta Sanchezpt_BR
dc.contributor.bancaCosta, Idessania Nazareth dapt_BR
dc.contributor.bancaPavanelli, Wander Rogériopt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:03:24Z
dc.date.available2024-05-01T14:03:24Z
dc.date.created2015.00pt_BR
dc.date.defesa11.09.2015pt_BR
dc.description.abstractResumo: É cada vez mais evidente a necessidade da busca de novas terapias para o paciente com artrite séptica devido ao sofrimento prolongado, dor, destruição articular e perda de função Neste trabalho estamos propondo a avaliação de uma nova terapia, o tratamento com o sal de Angeli (SA, Na2N2O3), uma droga doadora da forma reduzida do óxido nítrico (NOy), o nitroxil (HNO/NO-) Estudos recentes que recriam condições biológicas demonstram que o HNO é uma molécula endógena em nosso organismo por atuar como fator relaxante derivado do endotélio assim como o NOy e, ainda, diferentemente do NOy atua como papel como fator hiperpolarizante derivado do endotélio Assim, as atividades endógenas do HNO e NOy são iguais em alguns pontos e diferentes em outros, demonstrando que são moléculas dimstintas e com efeitos independentes Quanto ao NOy em geral, existem evidências do seu efeito microbicida, importante para a eliminação bacteriana, para redução do influxo de leucócitos para o foco inflamatório e para analgesia O HNO tem a capacidade de apresentar os efeitos do NOy, como a analgesia Nesse sentido, avaliamos primeiramente o efeito analgésico do doador SA, em modelos de dor manifesta [pfenil-bezoquinona (PBQ); ácido acético e formalina] para melhor compreensão dos mecanismos analgésicos do HNO, nos quais a multiplicação bacteriana não é um fator interferente Os modelos de dor manifesta são caraterizados por um imediato comportamento, podendo ser contorções abdominais (PBQ e ácido acético) ou lambida/sacudidas (formalina) do membro estimulado, e são avaliados por 2-3 min Tais comportamentos dolorosos foram reduzidos de maneira dose-dependente pelo tratamento subcutâneo com o SA, sendo o efeito máximo observado com 3 mg/kg O efeito inibitório do SA foi prevenido pelo pré-tratamento com ODQ, KT5823 e glibenclamida que são inibidores farmacológicos da via cGMP/PKG/canais de K+ATP-sensíveis Além disso, o pré-tratamento com L-cisteina (“sequestrador” de HNO), confirmou que o efeito analgésico do SA depende do HNO Em seguida, a partir da dose analgésica efetiva de SA de 3 mg/kg, verificamos o efeito dessa molécula no modelo crônico de artrite séptica induzida por S aureus O tratamento diário com SA inibiu significativamente a dor e as respostas inflamatórias (edema, recrutamento leucocitário, produção de citocinas, ativação de NF-?B e estresse oxidativo) resultando na prevenção da severidade da doença avaliados por parâmetros clínicos, conteúdo de proteoglicanos e osteoclastogênese As características observadas parecem ser dependentes do efeito microbicida do HNO que diretamente inibiu o crescimento de S aureus e o número de UFC na articulação Como consequência desse efeito, o tratamento com SA também inibiu uma resposta inflamatória sistêmica em resposta à infecção (contagem de leucócitos no pulmão e concentração sérica de citocinas pró-inflamatórias) Assim, os resultados obtidos sugerem o potencial terapêutico do SA ou doadores de HNO na artrite séptica, e sustenta que o SA apresenta efeitos analgésicos intrínsecos independentemente da inibição da infecçãopt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: It is increasingly evident the need for novel therapies for patients with septic arthritis due to prolonged suffering, pain, joint destruction and loss of function Here, we present the evaluation of a novel therapy, the treatment with Angeli's salt (AS, Na2N2O3), and a molecule that donates the reduced form of the nitric oxide (NOy), the nitroxil (HNO / NO-) Recent studies that mimic biological conditions have demonstrated that the HNO is an endogenous molecule with a role as endotheliumderived relaxing factor similarly to NOy and as endothelium-derived hyperpolarizing factor, a role that has not been assigned to NOy Thus, endogenous activities of HNO and NOy are similar in specific points and distinct in others This shows that they are different and independent molecules Regarding to NOy, in general, there is evidence of its microbicide effect, pivotal to clearance bacteria, to reduce the influx of leukocytes to the inflammatory foci and analgesia The HNO is capable of presenting the NOy effects, such as analgesia In this sense, we firstly evaluated the analgesic effect of AS in overt pain-like behavior models [p-phenyl-bezoquinone (PBQ); acetic acid and formalin] for better understanding the analgesic mechanisms of HNO, in which the bacterial growth is not an influencing factor These models induce a characteristic and quantifiable overt pain-like behavior described as abdominal contortions or paw flinches The nociceptive response in these models were significantly reduced in a dose-dependent manner by subcutaneous pre-treatment with AS and the maximum effect observed was with 3 mg/kg dose The inhibitory effect of AS was prevented by the pretreatment with ODQ, KT5823 and glibenclamide that are pharmacological inhibitors of the cGMP / PKG / ATP-sensitive K+ channels signaling pathway Furthermore, the pretreatment with L-cysteine (a HNO scavenger) confirmed that the analgesic effect of AS depends on the HNO Based on the effective analgesic dose of AS of 3 mg/kg, we observed the effect of HNO in a chronic model of septic arthritis induced by S aureus intra-articular injection The daily treatment with AS significantly inhibited the pain and the inflammatory response (edema, leukocyte recruitment, cytokine production, NF-kB activation and oxidative stress) resulting in the prevention of disease severity assessed by clinical score, joint proteoglycans content and osteoclastogenesis The observed characteristics appear to be dependent on microbicide effect of HNO by directly inhibiting the growth of S aureus and the CFU number in the knee joint Because of the microbicide effect of HNO, the treatment with AS also inhibited a systemic inflammatory response due to local infection (leukocyte counts in the lungs and serum concentration of pro-inflammatory cytokines) Thereby, the present results suggest the therapeutic potential of AS or HNO donors in septic arthritis, and confirm that AS presents analgesic intrinsic effects independently of inhibiting infectionpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/12872
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectArtritept_BR
dc.subjectTratamentopt_BR
dc.subjectNitroxilpt_BR
dc.subjectInflamaçãopt_BR
dc.subjectDorpt_BR
dc.subjectArthritispt_BR
dc.subjectInflammationpt_BR
dc.subjectPainpt_BR
dc.subjectTreatmentpt_BR
dc.titleControle da artrite séptica pelo tratamento com um doador de nitroxil, o Sal de Angeli : avaliação do efeito e mecanismo de ação na redução da dor, inflamação e infecçãopt_BR
dc.typeTesept_BR

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