A sinalização mediada por HIF-1a como eixo integrador de marcadores moleculares de progressão no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

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dc.contributor.advisorLuiz, Rodrigo Cabral
dc.contributor.authorTrancolin, Luca Kiichi Suzuki
dc.contributor.bancaArmani, Alessandra Lourenço Cecchini
dc.contributor.bancaGuarnier, Flávia Alessandra
dc.contributor.bancaVitiello, Glauco Akelinghton Freire
dc.contributor.bancaOliveira, Karen Brajão de
dc.coverage.extent98 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-08-28T19:58:07Z
dc.date.available2026-08-28T19:58:07Z
dc.date.issued2026-02-27
dc.description.abstractO carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) é uma neoplasia maligna caracterizada por um microambiente tumoral hipóxico, que favorece a progressão da doença. A sinalização mediada pelo fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF-1a) regula vias envolvidas na angiogênese, na transição epitélio-mesenquimal (TEM) e no remodelamento da matriz extracelular (MEC). Embora a hipóxia esteja associada a progressão do câncer em diferentes tipos tumorais, a integração desses processos no contexto do HNSCC ainda permanece pouco compreendida, ressaltando a importância da investigação da expressão de HIF1A e de sua associação com marcadores da progressão e da biologia tumoral. Esta tese teve como objetivo avaliar a expressão de HIF1A e sua correlação com genes relacionados à angiogênese, à TEM e ao remodelamento da MEC em tumores de pacientes com HNSCC. Foram incluídos 44 pacientes com HNSCC, com coleta de fragmentos tumorais e de margens cirúrgicas livres de câncer (CFSM). A expressão gênica de HIF1A, VEGFA, CD44, VIM, COL1A1, P4HA1 e MMP1 foi avaliada por RT-qPCR. A presença proteica de HIF-1a foi analisada por imunohistoquímica, enquanto a arquitetura do colágeno foi avaliada por microscopia de geração de segundo harmônico (SHG). HNSCC apresentou aumento significativo na expressão de HIF1A (p = 0,038) e VEGFA (p = 0,033) em relação ao grupo CFSM, enquanto VIM (p = 0,052) e CD44 (p = 0,368) não diferiram significativamente. A imunohistoquímica revelou correlação positiva entre intensidade de marcação de HIF-1a (Tau = 0,354; p = 0,013) e localização subcelular (Tau = 0,281; p = 0,044) com níveis de expressão de HIF1A. A expressão de HIF1A se correlacionou positivamente com VEGFA (p = 0,0004), VIM (p = 0,011) e CD44 (p = 0,021). A análise do colágeno evidenciou remodelamento estromal, com perda da organização normal, aumento do alinhamento das fibras e heterogeneidade fibrilar em HNSCC. Os genes COL1A1 (p = 0,0043), P4HA1 (p = 0,0047) e MMP1 (p < 0,0001) apresentaram expressão significativamente elevadas em HNSCC em comparação com CFSM, correlacionando-se positivamente com expressão de HIF1A. Tumores HIF1A-high apresentaram maior expressão de COL1A1 (p = 0,0079) e P4HA1 (p = 0,0160) em comparação com HIF1A-low, enquanto MMP1 não apresentou diferença significativa (p = 0,1438). Conclui-se que a hipóxia, através de HIF-1a, em HNSCC está associada ao remodelamento do colágeno no tumor. A expressão elevada de HIF1A relaciona-se ao aumento dos níveis de COL1A1 e P4HA1, indicando que a hipóxia pode coordenar a síntese e a maturação do colágeno. Ademais, observa-se aumento da expressão de HIF1A em tecidos de HNSCC, com correlação positiva com VEGFA, VIM e CD44, sustentando a associação entre hipóxia, angiogênese e TEM
dc.description.abstractother1Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a malignant neoplasm characterized by a hypoxic tumor microenvironment that favors disease progression. Signaling mediated by hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1a) regulates pathways involved in angiogenesis, epithelial–mesenchymal transition (EMT), and extracellular matrix (ECM) remodeling. Although hypoxia has been associated with cancer progression in different tumor types, the integration of these processes in the context of HNSCC remains poorly understood, highlighting the importance of investigating HIF1A expression and its association with markers of tumor progression and biology. This thesis aimed to evaluate HIF1A expression and its correlation with genes related to angiogenesis, EMT, and ECM remodeling in tumors from patients with HNSCC. A total of 44 previously untreated HNSCC patients were included, with collection of tumor fragments and cancer-free surgical margins (CFSM). Gene expression of HIF1A, VEGFA, CD44, VIM, COL1A1, P4HA1, and MMP1 was assessed by RT-qPCR. HIF-1a protein presence was evaluated by immunohistochemistry, while collagen architecture was analyzed using second harmonic generation (SHG) microscopy. HNSCC tissues showed significantly increased expression of HIF1A (p = 0.038) and VEGFA (p = 0.033) compared with CFSM, whereas VIM (p = 0.052) and CD44 (p = 0.368) did not differ significantly. Immunohistochemical analysis revealed positive correlations between HIF-1a staining intensity (Tau = 0.354; p = 0.013), subcellular localization (Tau = 0.281; p = 0.044), and HIF1A expression levels. HIF1A expression correlated positively with VEGFA (p = 0.0004), VIM (p = 0.011), and CD44 (p = 0.021). Collagen analysis demonstrated marked stromal remodeling, characterized by loss of normal organization, increased fiber alignment, and fibrillar heterogeneity. COL1A1 (p = 0.0043), P4HA1 (p = 0.0047), and MMP1 (p < 0.0001) expression levels were significantly elevated in HNSCC compared with CFSM and positively correlated with HIF1A expression. Tumors classified as HIF1A-high exhibited higher expression of COL1A1 (p = 0.0079) and P4HA1 (p = 0.0160) than HIF1A-low tumors, while MMP1 showed no significant difference (p = 0.1438). In conclusion, hypoxia signaling mediated by HIF-1a in HNSCC is associated with collagen remodeling within the tumor stroma. Elevated HIF1A expression is linked to increased COL1A1 and P4HA1 levels, indicating that hypoxia may orchestrate collagen synthesis and maturation. Furthermore, increased HIF1A expression in HNSCC tissues and its positive correlation with VEGFA, VIM, and CD44 support the association between hypoxia, angiogenesis, and EMT
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19786
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Cirúrgica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectMicroambiente tumoral
dc.subjectTransição epitélio-mesenquimal
dc.subjectVimentina
dc.subjectColágeno
dc.subjectMetaloproteinases
dc.subjectCarcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço
dc.subjectMetaloproteinases da matriz
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsTumor microenvironment
dc.subject.keywordsEpithelial–mesenchymal transition
dc.subject.keywordsVimentin
dc.subject.keywordsCollagen
dc.subject.keywordsMetalloproteinases
dc.subject.keywordsSquamous cell carcinoma of head and neck
dc.subject.keywordsMatrix metalloproteinases
dc.titleA sinalização mediada por HIF-1a como eixo integrador de marcadores moleculares de progressão no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço
dc.title.alternativeHIF-1a mediated signaling as an integrative axis of molecular progression markers in head and neck squamous cell carcinoma
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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