Benzoiltioureias : síntese, atividades antimicobacteriana e antiureolítica e estudo de interação com urease por RMN

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dataload.collectionmapped01 - Doutorado - Químicapt_BR
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dc.contributor.advisorMacedo Junior, Fernando César de [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorBrito, Tiago de Oliveirapt_BR
dc.contributor.bancaButera, Anna Paolapt_BR
dc.contributor.bancaFiorin, Bárbara Celâniapt_BR
dc.contributor.bancaCabeça, Luís Fernandopt_BR
dc.contributor.bancaBispo, Marcelle de Lima Ferreirapt_BR
dc.contributor.coadvisorFátima, Ângelo de [Coorientador]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:08:55Z
dc.date.available2024-05-01T15:08:55Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa27.03.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: A atividade ureolítica dos solos é uma causa de grandes perdas de fertilizantes a base de ureia, que na presença de ureases é hidrolisada a amônia e dióxido de carbono Para evitar estas perdas e aumentar a eficiência destes fertilizantes são utilizados inibidores de ureases contidos nas formulações de ureia Entretanto, os inibidores de ureases utilizados na agricultura são produtos importados que oneram o preço dos fertilizantes a base de ureia Apesar do protagonismo do Brasil no cenário do agronegócio mundial, nenhum inibidor de ureases foi desenvolvido neste país até o momento Este trabalho relata a síntese de uma ampla série de benzoiltioureias N-substituídas (BTUs), racionalmente planejadas e avaliadas frente seu potencial como inibidores da enzima urease purificada de Cannavalia ensiformis, bem como, inibidores da atividade ureolítica de amostras de solo in natura Os ensaios in vitro revelaram oito BTUs com níveis de inibição acima de 5% frente à urease de Cannavalia ensiformis, sendo mais elevados daqueles apresentados para o inibidor utilizado como controle, a hidroxiureia Estudos cinéticos demonstraram que estas BTUs foram capazes de se ligar tanto ao sítio catalítico como a um sítio alostérico da urease, atuando, portanto, como inibidores do tipo misto Nos testes realizados com amostras de solo, 28 compostos inibiram eficazmente a atividade ureolítica, sendo que sete BTUs apresentaram níveis de inibição maiores que o tiofosfato de N-(butil)triamida (NBPT; 4% de inibição), empregado como referência A estabilidade térmica das BTUs, juntamente com a sua capacidade em inibir as ureases do solo, faz desta classe de compostos potenciais aditivos para adubos à base de ureia Também foram investigados, em nível molecular, os epítopos de ligação entre a urease de Cannavalia ensiformis e quatro BTUs através de experimentos de ressonância magnética nuclear (RMN) envolvendo diferença de transferência de saturação (STD) Foi verificado que a porção benzoíla é importante para o reconhecimento dos compostos pela enzima e que os substituintes do nitrogênio modulam o nível de inibição da urease O efeito STD observado para quatro BTUs evidenciam uma correlação com os ensaios de inibição da atividade ureolítica no ensaio em solo in natura, sugerindo que a técnica de STD pode ser utilizada como uma ferramenta no planejamento de novos inibidores de ureases para aplicação na agricultura Em outra seção deste trabalho, são relatados o planejamento e a avaliação da relação estrutura-atividade (REA) de uma série de benzoiltioureias com foco no desenvolvimento de novos protótipos antituberculose Neste contexto, 15 compostos apresentaram atividade relevante frente ao Mycobacterium tuberculosis, com concentração inibitória mínima (CIM) na faixa de 9,6-19,6 µM, sendo que um deles apresentou um CIM de 9,6 µM, comparável ao CIM do isoxil (antimicobacteriano de referência – CIM de 6,2 µM) e 1,7 vezes mais potente que etambutol (fármaco de primeira escolha utilizado no tratamento de tuberculose – CIM de 17,1 µM) Os resultados obtidos evidenciam o potencial das benzoiltioureias como agentes antimicobacterianospt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Ureolytic activity of soils is cause of large losses of urea-based fertilizers, which in the presence of ureases is hydrolyzed to ammonia and carbon dioxide In order to avoid these losses and increase the efficiency of these fertilizers, urease inhibitors are used in urea formulations However, ureases inhibitors used in agriculture are imported products that inflate the price of urea-based fertilizers Despite of Brazil prominence in world agribusiness scenario, neither urease inhibitor has been developed in Brazil until now This work report the synthesis of a wide range of N-substituted benzoylthioureas (BTUs) rationally planned and evaluated against their potential as inhibitors of the purified urease enzyme Cannavalia ensiformis, as well as inhibitors of the ureolytic activity of in natura soil samples In vitro assay revealed eight BTUs with inhibition levels above 5% against Cannavalia ensiformis urease, being higher than those presented for the inhibitor used as a control, hydroxyurea Kinetic studies showed that these BTUs were able to bind both catalytic and allosteric site of urease, acting as mixed type inhibitors Twenty eight compounds inhibited effectively the ureolytic activity in soil samples and seven BTUs showed higher inhibition levels than NBPT (reference compound that showed 4% inhibition) Thermal stability of BTUs together with their ability to inhibit soil ureases makes this class of compounds potential additives for urea-based fertilizers We also investigated at molecular levels the binding epitopes between Cannavalia ensiformis urease and four BTUs by nuclear magnetic resonance (NMR) experiments involving saturation transfer difference (STD) Has been found that the benzoyl moiety is important for the recognition of the compounds by the enzyme and the substituents on nitrogen modulate the level of urease inhibition Observed STD effect for four BTUs shows correlation with the inhibition assays of ureolytic activity in the in natura soil test, suggesting that STD technique can be used as tool in the planning of new ureases inhibitors for agricultural application In another section of this work, are reported the planning and evaluation of structure-activity relationship (SAR) for a series of benzoylthioureas with focus on the development of new antituberculosis prototypes In this context, 15 compounds presented a significant activity against Mycobacterium tuberculosis, with a minimum inhibitory concentration (MIC) in the range of 96-196 µM and one of them showed a MIC of 96 µM, which is compatible with isoxil MIC (reference antimycobacterial – MIC of 6,2 µM) and 17 times more potent than ethambutol (first choice drug used in tuberculosis therapy - CIM of 171 µM) Obtained results evidenced the potential of benzoylthioureas as antimycobacterial agentspt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Química) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Químicapt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16468
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameQuímicapt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Exataspt_BR
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual do Centro-Oestept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Químicapt_BR
dc.subjectQuímica orgânicapt_BR
dc.subjectTiouréiapt_BR
dc.subjectMicobacteriaspt_BR
dc.subjectUreasept_BR
dc.subjectInibidorespt_BR
dc.subjectOrganic chemistrypt_BR
dc.subjectMycobacteriapt_BR
dc.subjectInhibitorspt_BR
dc.subjectUrease - Thioureapt_BR
dc.titleBenzoiltioureias : síntese, atividades antimicobacteriana e antiureolítica e estudo de interação com urease por RMNpt_BR
dc.typeTesept_BR

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