Análise da associação subtipo-específica de polimorfismos genéticos e estruturas haplotípicas do gene TGFB1 na patogênese de carcinomas mamários

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dc.contributor.advisorWatanabe, Maria Angelica Ehara [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorVitiello, Glauco Akelinghton Freirept_BR
dc.contributor.bancaVilas-Bôas, Laurival Antôniopt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Carlos Eduardo Coral dept_BR
dc.contributor.coadvisorGuembarovski, Roberta Losi [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:57:34Z
dc.date.available2024-05-01T14:57:34Z
dc.date.created2016.00pt_BR
dc.date.defesa20.05.2016pt_BR
dc.description.abstractResumo: O câncer de mama, neoplasia mais frequente e com a maior taxa de mortalidade entre as mulheres no mundo todo, é uma doença heterogênea, composta por ao menos seis subtipos moleculares que diferem na apresentação clínica e no valor prognóstico e resposta terapêutica O Fator de Crescimento Transformador ß1 (TGFß1) é uma citocina pleiotrópica, que desempenha funções célula- e contexto-específicas No câncer de mama essa citocina inibe o crescimento de células pouco invasivas, porém estimula a proliferação e invasão de carcinomas mais agressivos Apesar desse efeito paradoxal, pouco se conhece sobre os possíveis efeitos subtipo-específicos de polimorfismos do gene TGFB1 em relação à susceptibilidade e apresentação clínica de carcinomas mamários Dessa forma, o presente estudo objetivou avaliar a influência dos polimorfismos rs18468 (G-8A), rs18469 (C-59T), rs1847 (C29T) e rs18471 (G74C) do TGFB1 e de suas estruturas haplotípicas na susceptibilidade e apresentação clínica de carcinomas mamários em análises estratificadas por subtipos tumorais Os genótipos foram analisados por PCR-RFLP em 32 pacientes com câncer de mama e 45 mulheres livres de neoplasia As análises de associação foram feitas por regressão logística binária controlada pela idade O polimorfismo C-59T aumentou o risco para câncer de mama de forma dominante (OR=1,5; IC95%=1,9-2,4), especialmente para o subgrupo HER2+ (OR=2,16; IC95%=1,16-4,1); o polimorfismo G74C também foi um fator de risco para cânceres HER2+ recessivamente (OR=11,37; IC95%=1,65-78,2), enquanto o polimorfismo C29T foi protetor contra esses tumores no modelo recessivo (OR=,39; IC95%=,18-,84) Reciprocamente, o haplótipo GTCG foi um fator de risco no modelo dominante para o câncer de mama geral (OR=1,41; IC95%=1,3-1,92), particularmente para cânceres HER2+ (OR=1,89; IC95%=1,7-3,35); o haplótipo GCTC também foi um fator de risco para tumores HER2+ (OR=17,9; IC95%=1,86-171,3), enquanto o haplótipo GCTG mostrou-se um fator protetor para esses tumores tanto no modelo recessivo (OR=,35; IC95%=,13-,9) quanto no modelo dominante (OR=,51; IC95%=,29-,9); o haplótipo GCCG foi um fator protetor de forma geral (OR=,52; IC95%=,29-,94), mas especialmente os do subtipo luminal A (LA) (OR=,49; IC95%=,24-,97) O polimorfismo C29T e o haplótipo GCTG correlacionaram-se negativamente com parâmetros clínicos de agressividade (tamanho tumoral, metástase em linfonodo e grau histopatológico) em cânceres HER2+ e triplo negativos (TN); no entanto, o haplótipo GCTG correlacionou-se positivamente com o índice de proliferação celular (Ki67) em tumores LA; por outro lado, o haplótipo GTCG indicou pior prognóstico em cânceres HER2+ e TN, mas correlacionou-se negativamente com o a marcação de Ki67 em tumores LA Assim, o presente trabalho demonstra, pela primeira vez, que variantes alélicas no gene TGFB1 envolvidas na produção da respectiva citocina apresentam papéis subtipo-específicos na patogênese tumoral mamária, o que é consistente com o papel paradoxal desse marcador, inibindo tumores iniciais e pouco agressivos e promovendo aqueles de fenótipo mais agressivospt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Breast cancer (BC), the most common cancer and the leading cause of cancer death in women worldwide, is a heterogeneous disease, composed of at least six molecular subtypes differing in clinical presentation and prognostication Transforming Growth Factor ß1 (TGFß1) is a pleiotropic cytokine, exerting different functions in a cell- and context-specific manner In BC this cytokine suppresses the growth of normal or poorly invasive cells, but stimulates proliferation and invasion in aggressive carcinomas Despite this dual role, little is known about possible subtype-specific influences of TGFB1 polymorphisms on BC susceptibility and clinical outcome Thus, the present study aimed to investigate the effect of the TGFB1 polymorphisms rs18468 (G-8A); rs18469 (C-59T); rs1847 (C29T); rs18471 (G74C) and their haplotype structures on the susceptibility and clinical presentation of BC in subtype-stratified analyses TGFB1 genotypes were assessed by RFLP-PCR in 32 BC patients and 45 control women Association analyses were performed by binary logistic regression controlled by age C-59T dominantly increased the risk for BC (OR=15; CI95%=19-24), especially for HER2+ BCs (OR=216; CI95%=116-41); G74C also increased the risk for HER2+ BC recessively (OR=1137; CI95%=165-782), while C29T recessively protected against these tumors (OR=39; CI95%=18-84) Conversely, GTCG haplotype dominantly increased the risk for BC (OR=141; CI95%=13-192), especially HER2+ BCs (OR=189; CI95%=17-335); GCTC haplotype also increased the risk for this subtype (OR=179; CI95%=186-1713) while GCTG was protective for these tumors both recessively (OR=35; CI95%=13-9) and dominantly (OR=51; CI95%=29-9); GCCG haplotype was protective against BC (OR=52; CI95%=29-94), especially for luminal A (LA) subtype (OR=49; CI95%=24-97) C29T polymorphism and GCTG haplotype also correlated negatively with clinical parameters (tumor size, lymph node metastasis and histopathological grade) on HER2+ and triple negative breast cancers (TNBCs); however, GCTG haplotype positively correlated with proliferation index (Ki67) in LA tumors, while GTCG indicated worst prognosis in HER2+ and TNBC, but were negatively correlated with Ki67 in LA tumors Thus, the present work indicate for the first time that TGFB1 variants involved in TGFß1 production have subtype-specific roles in BC, consistent with TGFß1 dual role in inhibiting initial and poorly aggressive tumors while promoting highly aggressive cancerspt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15770
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectMamaspt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectBreastpt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.titleAnálise da associação subtipo-específica de polimorfismos genéticos e estruturas haplotípicas do gene TGFB1 na patogênese de carcinomas mamáriospt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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