Avaliação dos mecanismos de ação do diosmin em modelos murinos de dor no câncer e dor neuropática

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorBertozzi, Mariana Marquespt_BR
dc.contributor.bancaFernandes, Glaura Scantamburlo Alvespt_BR
dc.contributor.bancaGuidoni, Ana Carolina Rossaneispt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:33:07Z
dc.date.available2024-05-01T11:33:07Z
dc.date.created2018.00pt_BR
dc.date.defesa26.04.2018pt_BR
dc.description.abstractResumo: O número de casos de dores crônicas vem crescendo a cada ano e acomete geralmente a população adulta A dor associada ao câncer é um sintoma de altíssima queixa entre pacientes com câncer, e debilita ainda mais a vida destes indivíduos Assim como a dor crônica neuropática, esta é uma síndrome complexa resultante de lesão ou disfunção de fibras nervosas As terapias farmacológicas disponíveis atualmente para ambos os quadros têm se mostrado insuficientes para o controle destes tipos de dor Portanto há a necessidade e busca de um novo tipo de abordagem terapêutica O crescente interesse no estudo de compostos naturais se deve principalmente ao fato de muitos destes apresentarem propriedades benéficas e baixa toxicidade, dentre tais compostos, podemos destacar os flavonoides, os quais têm sido amplamente estudados devido as suas diversas atividades biológicas O diosmin é um flavonoide, que além de apresentar várias atividades biológicas, é considerado um composto seguro, com boa tolerabilidade e não apresenta efeito tóxico Desse modo, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito antinociceptivo do flavonoide diosmin em modelos murinos de dor crônica induzida pelas células tumorais de Ehrlich (CTE) e dor crônica neuropática induzida pela constrição do nervo ciático (CCI)Para isto, CEUA/UEL aprovou o uso de camundongos Swiss para realização dos experimentos e os animais foram submetidos ao modelo de CTE ou CCI Em ambos foram avaliados parâmetros comportamentais como hiperalgesia mecânica e térmica e no modelo de CTE verificamos a espessura da pata para avaliação do efeito dose-resposta do diosmin Os dois modelos passaram pelo tratamento prolongado e foram avaliados nos mesmos parâmetros comportamentais e após foram feitos testes de toxicidade hepática e gástrica No modelo de dor no câncer induzida por CTE, foi avaliado o efeito do tratamento com diosmin na dor espontânea, perfil de migração celular e parâmetros envolvendo o estresse oxidativo e expressão de mRNA de citocinas pró-inflamatórias (IL-1ß, IL-33 e seu receptor St2, IL-1) No modelo de CCI também foi avaliada participação do diosmin na via do NO/GMPc/PKG/Canais de Potássio ATP Sensíveis, expressão de mRNA de citocinas pró-inflamatórias (IL-1ß, TNF-a, IL-33 e seu receptor St2) Considerando que no modelo de CCI utilizamos protocolo de tratamento único e prolongado, os resultados das avaliações comportamentais (hiperalgesia mecânica, térmica e espessura da pata foram satisfatórios em ambos tratamentos e modelos, sendo que a dose de 1mg/kg de diosmin foi a escolhida para os demais testes Quanto aos resultados referentes à dor no câncer, o tratamento foi capaz inibir a dor espontânea, ter ação no recrutamento neutrofílico (MPO), porém não alterou o padrão de macrófagos (NAG)O tratamento com diosmin apresentou efeito protetor contra o estresse oxidativo induzido pela CTE Além de reduzir a expressão de mRNA de citocinas envolvidas no processo inflamatório a níveis espinais Quanto aos resultados referentes à dor neuropática, esses mesmos parâmetros hiperalgésicos foram avaliados após o pré-tratamento com inibidores da via de sinalização NO/GMPc/PKG/Canais de Potássio ATP Sensíveis e foi observada a reversão parcial do efeito antinociceptivo do diosmin O tratamento com diosmin foi capaz de inibir a produção de citocinas na medula espinal assim como a ativação das células da glia Testes de toxicidade corroboraram a segurança e baixo risco de efeitos colaterais desse flavonoide Dessa forma, foi concluído que o diosmin apresenta efeito benéfico em modelos de dor induzida por CTE e dor induzida por CCI por ativar a via NO/GMPc/PKG/Canais de Potássio ATP Sensíveis, por reduzir o estresse oxidativo, reduzir o recrutamentocelular e inibir a produção de citocinas e ativação das células da gliapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The number of cases of chronic pain is growing every year and usually affects the adult population Pain associated with cancer is a symptom of high complaint among cancer patients, further debilitating the lives of these individuals Like chronic neuropathic pain, this is a complex syndrome resulting from injury or dysfunction of nerve fibers The pharmacological therapies currently available for both frames have been shown to be insufficient for the control of these types of pain Therefore, there is a need and search for a new type of therapeutic approachThe growing interest in the study of natural compounds is mainly due to the fact that many of these have beneficial properties and low toxicity, among these compounds, we can highlight flavonoids, which have been widely studied due to their diverse biological activities Diosmin is a flavonoid, which besides presenting various biological activities, is considered a safe compound with good tolerability and does not exert toxic effectsThus, the aim of this study was to evaluate the antinociceptive effect of flavonoid diosmin in murine models of chronic pain induced by Ehrlich tumor cells (CTE) and chronic neuropathic pain induced by sciatic nerve constriction (CCI)For this, male Swiss mice approved by CEUA / UEL, were submitted to the models CTE or CCI Behavioral parameters such as mechanical and thermal hyperalgesia and in the CTE model we verified paw thickness to evaluated the dose-response effect of diosminBoth models underwent prolonged treatment and were evaluated in the same behavioral parameters and after for hepatic and gastric toxicity testsIn the CTE-induced cancer pain model, the effect of diosmin treatment on spontaneous pain, cell migration profile, and parameters involving oxidative stress and mRNA expression of proinflammatory cytokines (IL-1ß, IL-33 and its St2 receptor, IL-1) In the CCI model, participation of diosmin in the NO/GMPc/PKG/Potassium Chanels ATP Sensitive pathway, mRNA expression of proinflammatory cytokines (IL-31 1ß, TNF-a, IL-33 and its St2 receptor)The results of the behavioral evaluations (mechanical and thermal hyperalgesia and paw thickness*) were satisfactory in acuteand chronic treatment in both models, and the dose of 1mg/kg of diosmin was chosen for the other tests Regarding cancer pain results, the treatment was able to inhibit spontaneous pain, acting on neutrophil recruitment (MPO), but did not alter thestandard recruitment of macrophages (NAG)The treatment with diosmin presented a protective effect against the oxidative stress induced by CTEIn addition to reducing the mRNA expression of cytokines involved in the inflammatory process at spinal levels Regarding neuropathic pain results, these same hyperalgesic parameters were evaluated after pre-treatment with inhibitors of the NO/GMPc/PKG/Potassium Chanels ATP Sensitive pathwayand the partial reversion of the antinociceptive effect of diosmin was observed Treatment with diosmin was able to inhibit cytokines of the spinal cord as well as the activation of glial cells Toxicity tests corroborated the safety and low risk of side effects of this flavonoidIn this way, it was concluded that diosmin has a beneficial effect on CTE-induced pain and CCI induced pain by activating the NO/GMPc/PKG/Potassium Chanels ATP Sensitive pathwayby reducing oxidative stress, reducing cellular recruitment and inhibit cytokine production and activation of glial cellspt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/8328
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectDor crônicapt_BR
dc.subjectHiperalgesiapt_BR
dc.subjectFlavonóidespt_BR
dc.subjectDiosminpt_BR
dc.subjectChronic painpt_BR
dc.subjectHyperalgesiapt_BR
dc.subjectFlavonoidpt_BR
dc.subjectDiosminpt_BR
dc.titleAvaliação dos mecanismos de ação do diosmin em modelos murinos de dor no câncer e dor neuropáticapt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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