Fluopsina C encapsulada em lipossoma PEGuilado induz modulação de vias alternativas de morte celular

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dc.contributor.advisorMantovani, Mário Sérgio
dc.contributor.authorLima, Luan Vitor Alves de
dc.contributor.bancaArmani, Alessandra Lourenço Cecchini
dc.contributor.bancaBidóia, Danielle Lazarin
dc.contributor.bancaFelicidade, Ingrid
dc.contributor.bancaGuembarovski, Roberta Losi
dc.coverage.extent141 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2025-11-03T14:53:36Z
dc.date.available2025-11-03T14:53:36Z
dc.date.issued2025-07-28
dc.description.abstractA busca por terapias antitumorais eficazes e seletivas é um desafio contínuo na oncologia. A Fluopsina C (FlpC), uma metalodroga organocúprica, apresenta potencial citotóxico, mas sua toxicidade sistêmica limita a aplicação livre. Este estudo avaliou uma nanoformulação de FlpC encapsulada em lipossomas PEGuilados (FlpC-PEG) em modelos bidimensionais (2D) e tridimensionais (3D) das linhagens NCI-H460 (carcinoma pulmonar) e HepG2/C3A (carcinoma hepatocelular). Em 2D, a FlpC-PEG apresentou citotoxicidade com IC50 de 1,0 µM (NCI-H460) e 0,48 µM (HepG2/C3A), além de induzir disfunção mitocondrial e ruptura de membrana em ambas as linhagens. Em 3D, o tratamento com FlpC-PEG inibiu o crescimento dos esferoides e promoveu modulação diferencial de vias de morte celular. Em NCI-H460, a via apoptótica foi suprimida (redução de TP53, BBC3; aumento de TP73) e houve modulação das vias de cuproptose (DLAT, ATP7B, MTF1 e CDKN2A) e ferroptose (supressão de SLC7A11-GPX4; aumento de TFRC). Em HepG2/C3A, destacou-se a necroptose (RIPK1, RIPK3 e MLKL), além de genes relacionados a dano genético (GADD45A), ciclo celular (CDKN1A e PCNA), estresse oxidativo (SLC7A11), autofagia (SQSTM1 e mTOR) e metabolismo de xenobióticos (CYPs, HNF4a e PPAR?). A combinação entre modelos 2D e 3D permitiu uma caracterização mais abrangente dos efeitos da FlpC-PEG, revelando múltiplos mecanismos de ação e a indução de formas alternativas de morte celular regulada. Este é o primeiro estudo a empregar FlpC-PEG em esferoides tumorais humanos, fornecendo evidências robustas de sua eficácia e consolidando seu potencial como metalofármaco promissor para aplicações pré-clínicas
dc.description.abstractother1The search for effective and selective antitumoral therapies remains an ongoing challenge in oncology. Fluopsin C (FlpC), an organocopper metallodrug, exhibits cytotoxic potential, but its systemic toxicity limits its unrestricted application. This study evaluated a nanoformulation of FlpC encapsulated in PEGylated liposomes (FlpC-PEG) in two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) models of NCI-H460 (lung carcinoma) and HepG2/C3A (hepatocellular carcinoma) cell lines. In 2D, FlpC-PEG showed cytotoxicity with IC50 values of 1.0 µM (NCI-H460) and 0.48 µM (HepG2/C3A), along with inducing mitochondrial dysfunction and membrane rupture in both cell lines. In 3D, FlpC-PEG treatment inhibited spheroid growth and promoted differential modulation of cell death pathways. In NCI-H460, the apoptotic pathway was suppressed (reduction of TP53, BBC3; increase of TP73), and there was modulation of cuproptosis (DLAT, ATP7B, MTF1, and CDKN2A) and ferroptosis pathways (suppression of SLC7A11-GPX4; increase of TFRC). In HepG2/C3A, necroptosis (RIPK1, RIPK3, and MLKL) was prominent, in addition to genes related to genetic damage (GADD45A), cell cycle (CDKN1A and PCNA), oxidative stress (SLC7A11), autophagy (SQSTM1 and mTOR), and xenobiotic metabolism (CYPs, HNF4a, and PPAR?). The combination of 2D and 3D models allowed for a more comprehensive characterization of FlpC-PEG's effects, revealing multiple mechanisms of action and the induction of alternative forms of regulated cell death. This is the first study to employ FlpC-PEG in human tumor spheroids, providing robust evidence of its efficacy and solidifying its potential as a promising metallodrug for preclinical applications
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18985
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Biologia Geral
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular
dc.subjectProdutos naturais
dc.subjectCultura 3D
dc.subjectNanomedicina
dc.subjectNecrose programada
dc.subjectCâncer de pulmão
dc.subjectMetalofármacos
dc.subjectCitotoxicidade
dc.subjectNecroptose
dc.subjectCarcinoma hepatocelular
dc.subject.capesCiências Biológicas - Genética
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Genética
dc.subject.keywordsNatural products
dc.subject.keywords3D culture
dc.subject.keywordsNanomedicine
dc.subject.keywordsProgrammed necrosis
dc.subject.keywordsLung cancer
dc.subject.keywordsMetallodrugs
dc.subject.keywordsCytotoxicity
dc.subject.keywordsNecroptosis
dc.subject.keywordsHepatocellular carcinoma
dc.titleFluopsina C encapsulada em lipossoma PEGuilado induz modulação de vias alternativas de morte celular
dc.title.alternativePEGylated liposome-encapsulated fluopsin C induces modulation of alternative cell death pathways
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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