Avaliação comportamental e do sistema endocanabinoide em filhotes de ratos expostos ao paracetamol durante a gestação

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorMoreira, Estefânia Gastaldello
dc.contributor.authorKlein, Rodrigo Moreno
dc.contributor.bancaLisboa, Sabrina Francesca de Souza
dc.contributor.bancaEstanislau, Célio Roberto
dc.contributor.bancaKirsten, Thiago Berti
dc.contributor.bancaBambini Junior, Victório
dc.coverage.extent132 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-09-06T16:02:29Z
dc.date.available2024-09-06T16:02:29Z
dc.date.issued2023-02-02
dc.description.abstractO paracetamol é um fármaco de venda livre utilizado como analgésico/antipirético por aproximadamente 40-50% das gestantes mundialmente. Embora estudos epidemiológicos venham sugerindo que a exposição uterina ao paracetamol seja um fator de risco para transtornos do neurodesenvolvimento, causalidade e modos de ação de sua possível ação neurotoxicante do desenvolvimento são incertas. Entre as hipóteses levantadas, mas ainda não testadas, estão disfunção do sistema endocanabinoide (eCB) e ativação imune-inflamatória. Desta forma, objetivamos avaliar os efeitos da exposição gestacional ao paracetamol sobre comportamento e efeitos comportamentais de um fármaco canabinoide, além de possíveis alterações sobre marcadores neuroquímicos relevantes para sinalização endocanabinoide e inflamação. Para isto, ratas prenhes receberam paracetamol (350 mg/kg) ou água por gavage, do dia gestacional 6 até o nascimento da prole. Medidas de toxicidade geral e reprodutiva incluíram peso corporal das progenitoras e dos filhotes até o desmame. Avaliamos o comportamento de filhotes com 10 (busca pelo ninho), 24 (campo aberto), 25 (estereotipia comportamental induzida pela apomorfina, enterramento das bolinhas de gude) 30 (teste das três câmaras) dias de idade 30 min após injeção do agonista canabinoide WIN 55,212-2 (0.3 mg/kg, via intraperitoneal) ou veículo. Reconhecimento do objeto novo e placa quente e comportamento social de brincar foram avaliados em filhotes com 25 ou 30 dias, respectivamente. Quantificamos as concentrações do eCB 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e do lipídio pró-inflamatório fator ativador de plaquetas (PAF) bem como a expressão genica das principais enzimas de síntese e degradação de 2-AG, diacilglicerol lipase alfa e beta (DAGL-a e DAGL-ß) e monoacilglicerol lipase, além dos marcadores inflamatórios ciclooxigenase-2 e interleucina 1 beta em regiões encefálicas de ratos com 22 dias de idade. O protocolo de exposição não afetou as medidas de toxicidade geral. Entretanto, filhotes expostos apresentaram hiperatividade no campo aberto e maior enterramento de bolinhas de gude independentemente do sexo. Fêmeas expostas apresentaram maior estereotipia comportamental induzida por apomorfina e passaram mais tempo na área central do campo aberto. Injeção prévia de agonista canabinoide modificou a resposta comportamental no teste de busca pelo ninho, induzindo efeitos opostos em fêmeas expostas e não expostas. Além disso, aumento nas concentrações de 2-AG no córtex pré-frontal e de PAF no córtex-prefrontal, estriado e cerebelo foi observado em machos e fêmeas expostos. A exposição diminuiu a expressão gênica cerebelar de DAGL-ß, uma sintase de 2-AG. Os resultados apontam para alterações no sistema eCB e inflamação como modos de ação pelo qual o paracetamol prejudica o neurodesenvolvimento e altera o comportamento da prole em decorrência da exposição gestacional.
dc.description.abstractother1Acetaminophen is an over-the-counter medicine used as an analgesic/antipyretic by approximately 40-50% of pregnant women worldwide. Although epidemiological studies have pointed uterine exposure to paracetamol as a risk factor for neurodevelopmental disorders, causality and modes of action of its possible developmental neurotoxicant action are uncertain. Among the raised hypotheses are dysfunction of the endocannabinoid system (eCB) and immune-inflammatory activation, but they were not directly tested. Thus, we aimed to evaluate the effects of gestational exposure to paracetamol on behavior and on behavioral effects of a cannabinoid drug, in addition to possible alterations in neurochemical markers relevant to endocannabinoid signaling and inflammation. For this, pregnant rats received paracetamol (350 mg/kg) or water by gavage, from gestational day 6 until the birth of the offspring. Measures of general and reproductive toxicity included body weight of dams and pups until weaning. We evaluated offspring behavior of 10- (nest seeking), 24- (open field), 25- (apomorphine-induced stereotypy, marble burying) and 30- (three-chamber test) day-old rats 30 min after injection of the cannabinoid agonist WIN 55,212-2 (0.3 mg/kg, intraperitoneally) or vehicle. Novel object recognition and hot plate and social play behavior were evaluated in 25- or 30-day-old rats. We quantified the concentrations of the eCB 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and of the pro-inflammatory lipid platelet activating factor (PAF) in the prefrontal cortex, hippocampus, striatum and cerebellum of 22-day-old rats. Additionally, we evaluated gene expression of the main 2-AG synthesis and degradation enzymes, diacylglycerol alpha and beta (DAGL-a and DAGL-ß) and monoacylglycerol lipase, in addition to the inflammatory markers cyclooxygenase-2 and interleukin 1 beta. Exposure regimen did not affect overall toxicity measures. However, hyperactivity in the open field and increased marble burying were observed in exposed male and female rats. Exposed females presented increased apomorphine-induced behavioral stereotypy and spent more time in the central area of the open field. Previous cannabinoid agonist injection modified the behavioral response in the nest seeking test, inducing opposite effects in exposed and unexposed females. Furthermore, increased concentrations of 2-AG in the prefrontal cortex and of PAF in the prefrontal cortex, striatum and cerebellum were observed in exposed males and females. Exposure decreased cerebellar gene expression of DAGL-ß, a 2-AG synthase. The results point to alterations in the eCB system and inflammation as modes of action by which paracetamol impairs neurodevelopment and alters offspring behavior as a result of gestational exposure.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17453
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectAcetaminofeno
dc.subjectSistema endocanabinoide
dc.subjectNeurodesenvolvimento
dc.subjectTranstornos do neurodesenvolvimento
dc.subjectParacetamol - Exposição uterina
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsAcetaminofen
dc.subject.keywordsEndocannabinoid system
dc.subject.keywordsNeurodevelopment
dc.subject.keywordsNeurodevelopmental disorders
dc.titleAvaliação comportamental e do sistema endocanabinoide em filhotes de ratos expostos ao paracetamol durante a gestação
dc.title.alternativeBehavioral and endocannabinoid system evaluation in rat pups exposed to paracetamol during gestation
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

Arquivos

Pacote Original
Agora exibindo 1 - 2 de 2
Imagem de Miniatura
Nome:
CS_CIS_Dr_2023_KLEIN_RODRIGO_M.pdf
Tamanho:
1.41 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Texto completo. id 190339
Baixar
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
CS_CIS_Dr_2023_KLEIN_RODRIGO_M_TERMO.pdf
Tamanho:
1.21 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Termo de autorização
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
license.txt
Tamanho:
555 B
Formato:
Item-specific license agreed to upon submission
Descrição:
Baixar

Coleções

01 - Doutorado - Ciências da Saúde