Exercício físico reduz a dor oncológica induzida pelo tumor de Ehrlich em camundongos

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dc.contributor.advisorBorghi, Sergio Marques
dc.contributor.authorOliveira, Stefanie de Lima
dc.contributor.bancaCampos, Cássia Calixto de
dc.contributor.bancaZaninelli, Tiago Henrique
dc.coverage.extent65 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-09-23T18:39:48Z
dc.date.available2026-09-23T18:39:48Z
dc.date.issued2026-07-17
dc.description.abstractIntrodução: A dor é um dos sintomas mais frequentes em pessoas com câncer, podendo afetar até 70% dos pacientes, dependendo do estágio da doença. A dor oncológica pode ter origem no próprio câncer (crescimento tumoral que danifica tecidos e/ou pressão sobre os nervos), nas lesões metastáticas em órgãos vitais (como fígado e ossos) e nos tratamentos relacionados (radioterapia, quimioterapia, etc.). O modelo do tumor de Ehrlich (TE) é uma neoplasia epitelial maligna originária do adenocarcinoma mamário de camundongos fêmeas. Embora seja amplamente utilizado para o estudo da biologia tumoral e triagem de medicamentos, o TE também produz dor nociceptiva somática sustentada, que ocorre principalmente por meio da invasão e danos aos tecidos adjacentes devido ao crescimento tumoral. Neste estudo, o modelo TE será utilizado pela primeira vez para investigar os efeitos e mecanismos do exercício físico sobre a dor oncológica. Métodos: Camundongos fêmeas da linhagem Swiss foram divididos aleatoriamente em grupos controle e TE (inoculação intraplantar de células tumorais), expostos ou não ao exercício físico (45 dias) (n = 5-8) para avaliações de: 1) espessura da pata, hiperalgesia mecânica e térmica; 2) ativação neuronal dos gânglios da raiz dorsal (DRG) por imagem de cálcio em microscópio confocal; e 3) funcionalidade do sistema inibitório descendente da dor (SIDD) por abordagens farmacológicas. Resultados: O TE aumentou a espessura da pata e a hiperalgesia mecânica e térmica de maneira dose dependente, sendo que as duas doses mais altas não eram compatíveis com a duração de experimento necessária sem atingir o limiar humanitário. A dose de 103 foi escolhida para os próximos experimentos. Por sua vez, os camundongos TE expostos ao exercício físico apresentaram hiperalgesia mecânica e térmica reduzida, notável a partir dos 18-20 dias. No final do período de treinamento (dia 46), os camundongos TE apresentaram redução da atividade basal dos neurônios do DRG em relação aos seus pares TE não exercitados e, por meio da estimulação com capsaicina e AITC, demonstramos que esses neurônios são positivos para o receptor de potencial transitório vanilóide 1 (TRPV1) e anquirina 1 (TRPA1), respectivamente. Finalmente, utilizando tratamentos intratecais com antagonistas dos receptores de serotonina (5-HT1A) e antagonistas dos receptores adrenérgicos a2 (WAY-100635 e ioimbina, respectivamente), mostramos que camundongos não exercitados não respondem ao tratamento (sugerindo disfunção do SIDD); no entanto, em camundongos treinados, a analgesia é revertida, e os camundongos novamente apresentam hiperalgesia mecânica e térmica, destacando a atividade restaurada do SIDD. Conclusão: Esses dados revelam, pela primeira vez, que o exercício físico pode reduzir a dor oncológica, por meio de um mecanismo que envolve a redução da atividade dos neurônios aferentes primários TRPV1+/A1+ e a restauração da função da via inibitória descendente da dor.
dc.description.abstractother1Introduction: Pain is one of the most common symptoms in people with cancer, affecting up to 70% of patients, depending on the stage of the disease. Cancer-related pain can originate from the cancer itself (tumor growth that damages tissues and/or puts pressure on nerves), from metastatic lesions in vital organs (such as the liver and bones), and from related treatments (radiation therapy, chemotherapy, etc.). The Ehrlich tumor (ET) model is a malignant epithelial neoplasm derived from mammary adenocarcinoma in female mice. Although it is widely used for studying tumor biology and drug screening, the ET also produces sustained somatic nociceptive pain, which occurs primarily through invasion of and damage to adjacent tissues due to tumor growth. In this study, the TE model will be used for the first time to investigate the effects and mechanisms of physical exercise on cancer-related pain. Methods: Female Swiss strain mice were randomly divided into control and TE groups (intraplantar inoculation of tumor cells), with or without exposure to physical exercise (45 days) (n = 5–8) for assessments of: 1) paw thickness, mechanical and thermal hyperalgesia; 2) neuronal activation of the dorsal root ganglia (DRG) via confocal microscopy calcium imaging; and 3) functionality of the descending inhibitory pain system (DIPs) using pharmacological approaches. Results: TE increased paw thickness and mechanical and thermal hyperalgesia in a dose-dependent manner; however, the two highest doses were not compatible with the required duration of the experiment without reaching the humane threshold. The dose of 10³ was chosen for subsequent experiments. In turn, TE mice exposed to physical exercise exhibited reduced mechanical and thermal hyperalgesia, which became noticeable starting on days 18–20. At the end of the training period (day 46), TE mice exhibited reduced basal activity of DRG neurons compared to their non-exercised TE counterparts, and through stimulation with capsaicin and AITC, we demonstrated that these neurons are positive for the vanilloid transient receptor potential 1 (TRPV1) and ankyrin 1 (TRPA1), respectively. Finally, using intrathecal treatments with serotonin (5-HT1A) receptor antagonists and a2-adrenergic receptor antagonists (WAY-100635 and yohimbine, respectively), we showed that unexercised mice do not respond to treatment (suggesting SIDD dysfunction); however, in trained mice, the analgesia is reversed, and the mice once again exhibit mechanical and thermal hyperalgesia, highlighting the restored activity of the SIDD. Conclusion: These data reveal, for the first time, that physical exercise can reduce cancer pain through a mechanism involving reduced activity of TRPV1+/A1+ primary afferent neurons and restoration of the function of the descending inhibitory pain pathway function.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/20010
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectExercício físico
dc.subjectTreinamento de natação
dc.subjectCâncer de mama
dc.subjectTumor de Ehrlich
dc.subjectDor oncológica
dc.subjectCanais TRP
dc.subjectMecanismos descendentes da dor
dc.subjectCamundongos
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsPhysical Exercise
dc.subject.keywordsSwimming training
dc.subject.keywordsBreast cancer
dc.subject.keywordsEhrlich tumor
dc.subject.keywordsCancer pain
dc.subject.keywordsTRP channels
dc.subject.keywordsDescending pain mechanisms
dc.subject.keywordsMice
dc.titleExercício físico reduz a dor oncológica induzida pelo tumor de Ehrlich em camundongos
dc.title.alternativePhysical exercise reduces cancer pain induced by the Ehrlich tumor in mice
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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