Atividade seletiva da salinomicina na proliferação celular, citotoxicidade, genotoxicidade e expressão gênica de células humanas

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dc.contributor.advisorMantovani, Mário Sérgio [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorNiwa, Andressa Megumipt_BR
dc.contributor.bancaAndrade, Vanessa Moraes dept_BR
dc.contributor.bancaMaistro, Edson Luíspt_BR
dc.contributor.bancaDias, Ana Lúciapt_BR
dc.contributor.bancaAndrade, Fernanda Simões dept_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T13:50:33Z
dc.date.available2024-05-01T13:50:33Z
dc.date.created2015.00pt_BR
dc.date.defesa30.03.2015pt_BR
dc.description.abstractResumo: A busca por drogas anticâncer mais eficazes é de grande interesse dos pesquisadores e da sociedade Com esse propósito, surgiram estudos com a salinomicina, um antibiótico ionóforo utilizado como aditivo alimentar e para o tratamento da coccidiose em caprinos, ovinos e aves Estudos mostram que a salinomicina apresenta potencial antitumoral em células tronco de câncer e é capaz de induzir morte celular por apoptose de forma seletiva em células tumorais Dessa forma, devido à promissora utilidade da salinomicina na terapia do câncer, o presente trabalho avaliou a sua atividade em duas linhagens celulares humanas tumorais, carcinoma hepatocelular (HepG2/C3A), adenocarcinoma de mama (MCF-7), e em uma linhagem não tumoral de mama (HB4a), a fim de verificar sua ação seletiva A avaliação da proliferação celular em tempo real mostrou que as células não tumorais HB4a apresentam maior resistência à salinomicina em relação às células tumorais e esses dados foram confirmados pelo ensaio de citotoxicidade Valores de IC5 (concentração que inibe 5% da população celular) mostram a maior sensibilidade das células MCF-7 à salinomicina Na detecção de indução de danos no DNA pelo ensaio do cometa, apenas as células MCF-7 foram positivas A análise por citometria de fluxo mostrou que somente as linhagens tumorais foram induzidas à morte celular por apoptose/necrose Aumento da expressão dos genes GADD45A e CDKN1A foi observado em todas as linhagens celulares, indicando indução de danos no DNA e parada do ciclo celular Nas células tumorais, houve redução da expressão dos genes CCNA2 e CCNB1, resultando em parada do ciclo celular em G2/M Como consequência da parada do ciclo celular, as células tumorais foram encaminhadas ao processo de morte por apoptose através da regulação do gene BAK na linhagem HepG2/C3A e via inibição dos genes antiapoptóticos BCL-XL e BIRC5 na linhagem MCF-7 As linhagens tumorais apresentaram forte inibição do gene antiapoptótico BCL-2, e a linhagem HB4a apresentou inibição de CASP9 Esses dados contribuem para a elucidação do mecanismo de ação da salinomicina como uma promissora droga antitumoral pela sua atividade seletiva Portanto, verificou-se que as células tumorais foram encaminhadas à apoptose envolvendo diferentes marcadores moleculares e, pela primeira vez, foi observada a maior resistência à salinomicina das células não tumorais de mama HB4apt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The search for more effective anticancer drugs is of great interest of researchers and society For this purpose, have emerged studies with salinomycin, an ionophore antibiotic used as a food additive and for the treatment of coccidiosis in goats, sheep and poultry Studies show that salinomycin has anti-tumor potential against cancer stem cells and selectively destroys tumor cells by inducing apoptotic cell death The promise of that approach prompted us to study salinomycin by assessing two human tumor cell lines, namely, hepatocellular carcinoma cells (HepG2/C3A) and breast adenocarcinoma (MCF-7), compared to a non-tumor breast cell line (HB4a) in order to verify its selective activity Real-time assessment of cell proliferation showed that HB4a non-tumor breast cells are more resistant to salinomycin than are tumor cell lines and these data were confirmed in a cytotoxicity assay The IC5 values (half maximal inhibitory concentration) show the increased sensitivity of MCF-7 cells to salinomycin In the comet assay, only MCF-7 cells showed the induction of DNA damage Flow cytometric analysis showed that cell death by apoptosis/necrosis was only induced in tumor cell lines The increased expression of GADD45A and CDKN1A genes was observed in all cell lines, indicating DNA damage induction and cell cycle arrest Decreased expression of CCNA2 and CCNB1 genes occurred only in tumor cells, resulting in G2/M cell cycle arrest As a result of the cell cycle arrest, tumor cell apoptosis was activated through BAK gene regulation in HepG2/C3A cells and through inhibition of the antiapoptotic genes BCL-XL and BIRC5 in MCF-7 cells The tumor cell lines showed strong inhibition of the antiapoptotic gene BCL-2, and the HB4a cell line showed inhibition of CASP9 These data contribute to clarifying the mechanism of action of salinomycin as a promising antitumor drug, given its selective activity Thus, we observed that the induction of apoptosis in tumor cells occurred through different molecular markers, and for the first time, we observed the higher resistance of HB4a non-tumor breast cells to salinomycinpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/12234
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameGenética e Biologia Molecularpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.institutionnameEMBRAPApt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.subjectCélulas cancerosaspt_BR
dc.subjectCiclo celularpt_BR
dc.subjectApoptosept_BR
dc.subjectGenéticapt_BR
dc.subjectExpressãopt_BR
dc.subjectCancer cellspt_BR
dc.subjectCell cyclept_BR
dc.subjectAntibioticspt_BR
dc.titleAtividade seletiva da salinomicina na proliferação celular, citotoxicidade, genotoxicidade e expressão gênica de células humanaspt_BR
dc.typeTesept_BR

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