Estudo comparativo do perfil de mRNAs e miRNAs relacionados com câncer de próstata entre indivíduos controles e portadores desta neoplasia

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dataload.collectionmapped01 - Doutorado - Genética e Biologia Molecularpt_BR
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dc.contributor.advisorCólus, Ilce Mara de Syllos [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSouza, Marilesia Ferreira dept_BR
dc.contributor.bancaRibeiro, Enilze Maria de Souza Fonsecapt_BR
dc.contributor.bancaPereira, Tiago Campospt_BR
dc.contributor.bancaRodrigues, Marco Aurélio de Freitaspt_BR
dc.contributor.bancaLosi-Guembarovski, Robertapt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:16:34Z
dc.date.available2024-05-01T15:16:34Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa03.03.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: O câncer de próstata (CaP) é o segundo tipo de neoplasia mais incidente no mundo As dificuldades para realização da triagem, assim como a identificação de pacientes com doença agressiva ainda são desafios a serem solucionados Esta é considerada uma doença heterogênea e, portanto, estudos que visem compreender melhor seu desenvolvimento e progressão são importantes Os ácidos nucleicos circulantes têm se destacado por sua possível utilização como “biópsia líquida”, ou seja, como marcadores tumorais minimamente invasivos Sendo assim, este estudo teve como objetivo buscar marcadores baseados em mRNAs e miRNAs circulantes com fins diagnósticos, prognósticos e terapêuticos para CaP, assim como, analisar os efeitos de miRNAs no comportamento de células tumorais de próstata in vitro Foi conduzida uma análise a partir dos dados do TCGA (The Cancer Genome Atlas) a fim de definir genes e miRNAs candidatos Onze genes e dez miRNAs foram avaliados em amostras de plasma de pacientes com CaP virgens de tratamento e de indivíduos controles Dois genes, OR51E2 e SIM2 mostraram-se mais expressos em pacientes quando comparados aos controles e, também, em paciente com antígeno prostático específico (PSA) = 4, ng/mL quando comparados com controles com os mesmos níveis de PSA O miR-2c mostrou-se mais expresso e o miR-2b apresentou menor nível de expressão nos pacientes A associação destes dois gene e dois miRNAs apresentou 67% de sensibilidade e 75% de especificidade para distinguir pacientes de controles (AUC = ,71) A análise de predição de agressividade da doença identificou os genes AMACR, BCL2, GOLM1 TRPM8 e NKX3-1 Destes genes, NKX3-1, TRPM8 e GOLM1, quando combinados, foram capazes de identificar corretamente 71,2% das amostras e quando associados com práticas clínicas já utilizadas, como escore de Gleason da biópsia (= 8) e níveis de PSA (> 2 ng/mL), mostraram sensibilidade de 88% e especificidade de 58% para identificar pacientes de alto risco para doença agressiva Dentre os miRNAs avaliados, dois se destacaram e foram selecionados para as análises funcionais O miR-182 mostrou associação com bilateralidade do tumor Sua superexpressão in vitro foi relacionada com o aumento da proliferação celular, de migração celular, níveis elevados de marcadores de transição epitélio-mesenquimal (EMT) e p-AKT, além de resistência ao docetaxel, indicando que a desregulação deste miRNA é um fator importante para o desenvolvimento do CaP Já o miR-141 apresentou níveis elevados de expressão em pacientes com metástase óssea, PSA > 1 ng/mL e doença de alto risco As análises in vitro demostraram que, no CaP, desempenha função dupla, como oncogene e supressor de tumor, dependendo do contexto celular Também foi demostrado que a inibição deste miRNA está relacionada com resistência a quimioterápicos Assim, o presente estudo demonstrou que mRNAs e miRNAs circulantes podem ser bons marcadores para diagnóstico e prognóstico de CaP e os miR-182 e miR -141 possuem importante papel na modulação das células da próstata e na resistência a quimioterápicospt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Prostate cancer (PCa) is the second most common neoplasia worldwide The difficulties to perform the disease screening, as well as, the early diagnostic of patients with the aggressive disease remain as challenges to be solved PCa is considered a heterogeneous disease, thus studies to understand its development and progression are needed Circulating nucleic acids have been highlighted due to its possible use as "liquid biopsy", that means, as minimally invasive tumor markers Thus, the aim of this study was identify miRNA and mRNA circulating markers for diagnostic, prognostic and therapeutic purposes for PCa, and also, to analyze the effects of miRNAs on the behavior of prostate tumor cells in vitro A TCGA (The Cancer Genome Atlas) data analysis was performed to identify the candidates genes and miRNA Eleven genes and ten miRNAs were analyzed in plasma patients" samples, without previous treatment, and cancer-free controls Two genes, OR51E2 and SIM2 showed overexpression in patients when compared to controls, and were also overexpressed in patients with prostate-specific antigen (PSA) = 4 ng/mL when compared to controls that presented the same levels of PSA MiR-2c showed overexpression, while miR-2b showed downexpression in patients The association of these two genes and two miRNAs showed 67% of sensitivity and 75% of specificity to discriminated patients from controls (AUC = 71) The predicted analysis for aggressiveness PCa identified AMACR, BCL2, GOLM1, TRPM8 and NKX3-1 genes Among those, NKX3-1, TRPM8 and GOLM1 were able to correctly identify 712% of all positive samples when combined, and when associated with previously used clinical practices, such as biopsy"s Gleason score (= 8) and PSA (> 2 ng/mL), showed sensitivity of 88% and specificity of 58% to identify patients with high-risk for aggressive disease Among miRNA evaluated, two stood out and were chosen for functional analysis MiR-182 demonstrated association with bilateral tumor Its ectopic overexpression promoted cell proliferation, migration, increased levels of epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers and p-AKT, besides docetaxel resistance, showing that the dysregulation of this miRNA is important to PCa progression miR-141 were found overexpressed in the plasma of metastatic patients, high-risk PCa and PSA levels > 1 ng/mL In vitro analyses demonstrated that this miRNA can have a dual role in prostate cancer, as oncogene and tumor suppressor, depending on cellular context Besides that, the miR-141 inhibition promoted resistance to chemotherapeutic drugs Thus, the present study showed that the circulating mRNAs and miRNAs could be good markers for diagnosis and prognosis of CaP, as well as, miR-182 and -141 play an important role in prostate cell modulation and resistance to chemotherapypt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16907
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameGenética e Biologia Molecularpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectEstudo comparativopt_BR
dc.subjectPróstatapt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectÁcidos nucleicos circulantespt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.subjectProstatept_BR
dc.subjectCell-free nucleic acidpt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.subjectComparative studypt_BR
dc.titleEstudo comparativo do perfil de mRNAs e miRNAs relacionados com câncer de próstata entre indivíduos controles e portadores desta neoplasiapt_BR
dc.typeTesept_BR

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