Associação das variantes dos genes tgfb1 (rs1800470 e rs1800469) e il10 (rs1800782) com parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com artrite reumatoide

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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorIriyoda, Tatiana Mayumi Veigapt_BR
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissocipt_BR
dc.contributor.bancaCosta, Neide Tomimurapt_BR
dc.contributor.bancaPoli, Regina Céliapt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Sayonara Rangel dept_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:10:38Z
dc.date.available2024-05-01T12:10:38Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa21.10.2020pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: Na artrite reumatoide (AR) existe um desequilíbrio entre vias inflamatórias e regulatórias, com predomínio das respostas imunes mediadas por células Th1 e Th17 em detrimento das respostas imunes mediadas pelas células Th2 e T reguladoras Diferentes variantes genéticas podem afetar os níveis de expressão das citocinas e, dessa forma, desempenhar um papel na suscetibilidade e no curso da doença Objetivo: Avaliar a associação entre as variantes +869 T>C (rs1847) e -59 C>T (rs18469) do TGFB1 e -592 C>A (rs18782) do IL1 com suscetibilidade à AR, atividade da doença, presença de autoanticorpos e níveis plasmáticos de citocinas Metodologia: O estudo incluiu 262 pacientes com AR e 168 indivíduos saudáveis (grupo controle), de ambos os sexos, com idade entre 18 a 7 anos A atividade da doença foi determinada pelo escore DAS28 e os pacientes classificados em dois diferentes grupos: remissão/leve (DAS28<3,2) e moderada/grave (DAS28=3,2) Foram determinados os autoanticorpos Fator Reumatoide (FR) e anti-peptideo citrulinado cíclico (anti-CCP), a interleucina (IL)-1 e o fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-ß1) A variante -592 C>A do IL1 foi genotipada pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e o polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP) As variantes +869 T>C e -59 C>T do TGFB1 foram avaliadas por PCR em tempo real (qPCR) pelo método de TaqMan® Os valores de p foram ajustados para variáveis confundidoras como idade, sexo, etnia, índice de massa corporal, tabagismo e medicamentos utilizados no tratamento da AR Resultados: As variantes +869 T>C e -59 C>T do TGFB1, independentemente ou em combinação haplotípica, não foram associadas com a suscetibilidade à AR Pacientes com o genótipo TT da variante -59 C>T do TGFB1 apresentaram maior chance de apresentar DAS28=3,2 (OR 2,58, 95% CI 1,4–6,42, p=,41) do que os portadores dos demais genótipos Não foi observada associação entre as variantes genéticas e os níveis plasmáticos de TGF-ß1 no grupo AR como um todo; porém, a presença do genótipo CC da variante +869 T>C do TGFB1 no subgrupo de pacientes com FR ou anti-CCP positivo foi associada com baixos níveis de TGF-ß1 (p=,32 e p=,39, respectivamente) Pacientes com elevados títulos de FR (>9 U/mL) e presença do alelo C da variante +869 T>C do TGFB1 demonstraram maior frequência de DAS28=3,2 (p=,37) Quanto à variante -592 C>A do IL1, não foi observada associação com suscetibilidade à AR, DAS28 e níveis plasmáticos de IL-1 No entanto, pacientes com o genótipo AA da variante -592 C>A do IL1 apresentaram maior chance de apresentar FR positivo (OR 2,78, 95% CI 1,15–6,67, p=,22) Conclusão: Nossos resultados sugerem que as variantes TGFB1 +869 T>C e TGFB -59 C>T podem predizer a atividade de doença em diferentes subgrupos de pacientes com AR, de acordo com a positividade do FR A variante IL1 -592 C>A foi associada à presença de FR, independentemente da atividade da doença e outros fatores confundidores e, portanto, pode ajudar na identificação precoce de pacientes com um curso de doença mais grave e que podem se beneficiar de uma abordagem terapêutica individualizadapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Introduction: In rheumatoid arthritis (RA), there is an imbalance between inflammatory and regulatory pathways, with a predominance of Th1 and Th17 mediated responses to the detriment of the Th2 and regulatory T cells mediated responses Different genetic variants can affect cytokine levels and thus play a role in the susceptibility and course of the disease Objective: To evaluate the association between TGFB1 +869 T>C (rs1847), TGFB1 -59 C>T (18469), and IL1 -592 C>A (rs18782), variants with RA’s susceptibility, disease activity, presence of autoantibodies and cytokine plasma levels Methodology: The study included 262 RA patients and 168 healthy blood donors (control group), of both sexes, between 18 and 7 years old The disease activity was determined with the DAS28 score, and patients were classified into two groups: remission/mild (DAS28 <32) and moderate/severe (DAS28=32) Rheumatoid factor (RF) and anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibodies, interleukin (IL) -1, and transforming growth factor beta-1 (TGF-ß1) were determined The IL1 -592 A>C variant was genotyped by the polymerase chain reaction (PCR) and the restriction fragment length polymorphism (RFLP) TGFB1 +869 T>C and TGFB1 -59 C>T variants were evaluated by real time PCR (qPCR) using the TaqMan® method The p values were adjusted for confounding variables such as age, sex, ethnicity, body mass index, smoking, and medications used to treat RA Results: The TGFB1 +869 T>C and TGFB1 -59 C>T variants, independently or in haplotype combination, were not associated with RA's susceptibility Patients with the TGFB1 -59 TT genotype had a highest chance of DAS28=32 (OR 258, 95% CI 14–642, p=41) than those with other genotypes Although the genetic variants were not associated with TGF-ß1 plasma levels in the overall group of RA patients, the presence of the TGFB1 +869 CC genotype in the subgroup of seropositive patients for RF or anti-CCP was associated with decreased TGF-ß1 levels (p=32 and p=39, respectively) Besides, patients with the TGFB1 +869 C allele and elevated RF titles demonstrated a high frequency of DAS28=32 (p=37) The IL1 -592 C>A variant was not associated with RA's susceptibility, disease activity, and IL-1 plasma levels However, patients with IL1 -592 AA genotype had a highest chance of positive RF (OR 278, 95% CI 115–667, p=22) Conclusion: Our findings suggest that TGFB1 +869 T>C and -59 C>T variants can predict disease activity in different RA patient subgroups, according to the RF’s positivity The IL1 -592 C>A variant was associated with the presence of RF, independently of disease activity and other confounding factors, and thus, may help to identify earlier those patients with a more severe disease course that will benefit from an individualized therapeutic approachpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/9762
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectArtrite reumatóidept_BR
dc.subjectReumatologiapt_BR
dc.subjectHeumatoid arthritispt_BR
dc.subjectRheumatologypt_BR
dc.titleAssociação das variantes dos genes tgfb1 (rs1800470 e rs1800469) e il10 (rs1800782) com parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com artrite reumatoidept_BR
dc.typeTesept_BR

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