Avaliação dos efeitos da variante genética MTHFR 677c>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade à esclerose múltipla, incapacidade por agravamento e progressão da doença

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dc.contributor.advisorReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.authorRibeiro, Claudia Mara
dc.contributor.bancaMaciel, Damacio Ramon Kaimen
dc.contributor.bancaOliveira, Karen Brajão de
dc.contributor.bancaLozovoy, Marcell Alysson Batisti
dc.contributor.bancaLuz, Tamires Flauzino
dc.contributor.coadvisorOliveira, Sayonara Rangel
dc.coverage.extent144 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-29T17:49:26Z
dc.date.available2024-10-29T17:49:26Z
dc.date.issued2024-04-18
dc.description.abstractIntrodução: Vários mecanismos fisiopatológicos estão envolvidos na patogênese da esclerose múltipla (EM), entre eles a elevação dos níveis da homocisteína (Hcy). Variantes no gene MTHFR associadas ao aumento da Hcy são descritas; no entanto, os resultados são conflitantes sobre seu papel na fisiopatologia da EM. Objetivos: Realizar uma revisão da literatura sobre a relação entre a variante genética MTHFR 677C>T, níveis de Hcy, vitamina B12 e folato e sua associação com a suscetibilidade e fisiopatologia da EM; avaliar os efeitos da variante genética MTHFR 677C>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade, incapacidade e progressão da doença. Métodos: Na revisão da literatura, utilizou-se as bases de dados PubMed/US National Library of Medicine/USA para a busca de artigos originais publicados no idioma Português e Inglês, no período de 1990 a 2023. Realizou-se, também, um estudo caso-controle em que foram avaliados 163 pacientes com EM e 226 indivíduos controles. O grau de incapacidade dos pacientes foi avaliado pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e a progressão da doença foi avaliada pela escala Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS). A genotipagem da variante MTHFR 677C>T foi realizada pela reação em cadeia da polimerase em tempo real. Foram avaliados os valores plasmáticos de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR), interleucina (IL)2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, interferon (IFN)-?, fator de necrose tumoral (TNF)-a e seus receptores solúveis (sTNFR1 e sTNFR2) e marcadores metabólicos como homocisteína, folato, 25 hidroxivitamina D [25(OH)D] e adiponectina. Dois novos escores foram propostos: índice de atividade inflamatória (IAI) composto pelos valores de citocinas de macrófagos M1 (IL-6 e TNF-a) + citocinas Th1 (IL-2 e IFN-?) + citocinas Th17 (IL-6 e IL-17) e citocinas regulatórias Th2 +T regulatórias (IL-4 e IL-10) e TNF-a+sTNFR1+sTNFR2; índice de gravidade da EM composto por o diagnóstico da EM + EDSS + MSSS. Resultados: No artigo 1, foram selecionados 30 estudos que avaliaram a associação dos níveis de Hcy, folato e vitamina B12 entre os pacientes com EM e indivíduos saudáveis. Os principais resultados encontrados foram: 18 estudos descreveram valores elevados de Hcy em pacientes com EM comparados aos controles; em relação aos valores de folato, 3 estudos mostraram diminuição e 1 estudo mostrou aumento nos pacientes com EM comparados aos controles. Em relação aos valores de vitamina B12, 8 estudos os valores foram menores nos pacientes comparados aos controles. Quando avaliada a possível associação entre a variante genética MTHFR 677C>T e a EM, foram selecionados 11 estudos realizados em diferentes populações; 5 artigos mostraram associação e 6 apresentaram resultados discordantes. No artigo 2, os resultados mostraram que a variante genética MTHFR 677 C>T não foi associada com a suscetibilidade à EM, incapacidade por agravamento e progressão da incapacidade (p>0,05); 21,8% da variação da incapacidade foi explicada pela idade, IAI e PCR (todos positivamente associados); 54,4% da variação do índice de gravidade foi devido a idade, IAI, Hcy, folato e PCR (todos positivamente) e adiponectina, sexo masculino, índice de massa corporal variante MTHFR 677 C>T no modelo recessivo e 25(OH)D (todos negativamente). Em pacientes e controles, 16,6% da variação nos valores de Hcy foram explicados pelo genótipo em homozigose (TT) da variante do MTHFR, sexo masculino e idade (positivamente associados) e folato (negativamente associado). Conclusão: Pelo artigo 1 verificou-se que os valores de Hcy foram mais consistentemente elevados em pacientes com EM, enquanto os níveis de folato e vitamina B12 foram conflitantes. Em relação à associação entre a variante genética MTHFR 677C>T e EM em populações distintas, 5 estudos mostraram associação, enquanto 6 estudos mostraram resultados discordantes, portanto, há necessidade de mais estudos em outras populações. No artigo 2, os resultados mostraram que não houve associação entre os genótipos da variante 677 C>T do MTHFR e a EM, incapacidade por agravamento e progressão da doença; no entanto, o genótipo TT desta variante mostrou efeitos indiretos sobre a suscetibilidade à EM e agravamento da incapacidade, e estes efeitos seriam mediados pela Hcy
dc.description.abstractother1Background: Several pathophysiological mechanisms are involved in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS), among them the elevation of homocysteine (Hcy) levels. Variants in the MTHFR gene associated with increased Hcy have been described; however, results are conflicting regarding its role in the pathophysiology of MS. Objectives: To review the literature regarding the relationship between the MTHFR 677C>T genetic variant, Hcy, vitamin B12, and folate levels and their association with the susceptibility and pathophysiology of MS; to evaluate the effects of the MTHFR 677C>T (rs1801133) genetic variant on susceptibility, disability and disease progression. Material and Methods: In the literature review, the PubMed/US National Library of Medicine/USA databases were used to search for original articles published in Portuguese and English, in period of 1990 to 2023. A case-control study was also carried out in which 163 and 226 healthy individuals were evaluated. , The disability of MS patients was assessed using the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and the disease progression was assessed using the Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS Genotyping of the MTHFR 677C>T variant was performed by real-time polymerase chain reaction. Plasma levels of inflammatory biomarkers, such as C-reactive protein (CRP), interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, interferon (IFN)-?, tumor necrosis factor (TNF)-a and the soluble TNF receptors (sTNFR1 and sTNFR2) , as well as biochemical biomarkers, including the levels of Hcy, folate, adiponectin, and 25 hydroxyvitamin D [25(OH)D] were determined Two new scores were proposed: the first, called the inflammatory activity index (IAI), was obtained with the values of cytokines of M1 macrophages (IL-6 and TNF-a) + Th1 cytokines (IL-2 and IFN-?) + Th17 cytokines (IL-6 and IL-17) and regulatory cytokines of Th2+T (Treg) (IL-4 and IL-10) and TNF-a+sTNFR1+sTNFR2; the second was an MS severity index, composed of EDSS+MSSS+MS diagnosis. Results: In review study, 30 studies were selected that evaluated the association of Hcy, folate and vitamin B12 levels between patients with MS and healthy individuals. The main results found were: 18 studies described high Hcy values in patients with MS compared to controls; regarding folate values, 3 studies showed a decrease and 1 study showed an increase in MS patients compared to controls; regarding vitamin B12 values, in 8 studies the values were lower in patients compared to controls. When evaluating the possible association between the MTHFR 677C>T genetic variant and MS, 11 studies carried out in different populations were selected; 5 articles showed an association and 6 presented discordant results. In the case-control study, the results showed no association between the MTHFR 677 C>T genetic variant and susceptibility to MS, disability worsening and progression of disability (p>0.05); 21.8% of the variation in disability was explained by age, IAI and CRP (all positively associated); 54.4% of the variation in the severity index was due to age, IAI, Hcy, folate, and CRP (all positive), as well as adiponectin, male sex, body mass index, the MTHFR 677 C>T variant in the recessive model and 25(OH)D (all negatively). In patients and controls, 16.6% of the variation in Hcy level values was explained by the homozygous genotype (TT) of the MTHFR 677 C>T variant, male sex and age (positively associated) and folate (negatively associated). Conclusion: The review study showed that the Hcy levels were more consistently high in patients with MS, while the folate and vitamin B12 levels were conflicting. Regarding the association between the MTHFR 677C>T genetic variant and MS in different populations, 5 studies showed an association, while 6 studies showed discordant results; therefore, more studies should be carried out in other populations. In case-control study, the main results showed no association between the MTHFR 677 C>T variant and MS, disability worsening and progression of the disease; however, the TT genotype of this variant showed indirect effects on susceptibility to MS and disability worsening, and these effects would be mediated by Hcy
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18309
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectEsclerose Múltipla
dc.subjectHomocisteína
dc.subjectPolimorfismo genético
dc.subjectrs1801133
dc.subjectMTHFR
dc.subjectIncapacidade por agravamento
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsMultiple Sclerosis
dc.subject.keywordsHomocysteine
dc.subject.keywordsGenetic polymorphism
dc.subject.keywordsMTHFR
dc.subject.keywordsrs1801133
dc.subject.keywordsDisability worsening
dc.titleAvaliação dos efeitos da variante genética MTHFR 677c>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade à esclerose múltipla, incapacidade por agravamento e progressão da doença
dc.title.alternativeAssessment of the effects of the MTHFR 677C>T (rs1801133) genetic variant on susceptibility to multiple sclerosis, disability worsening and disease progression
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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