Associação entre os biomarcadores de estresse oxidativo e nitrosativo e a atividade da doença em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorIriyoda, Tatiana Mayumi Veigapt_BR
dc.contributor.bancaDichi, Isaíaspt_BR
dc.contributor.bancaLozovoy, Marcell Alysson Batistipt_BR
dc.contributor.coadvisorDichi, Isaías [Coorientador]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:04:10Z
dc.date.available2024-05-01T14:04:10Z
dc.date.created2015.00pt_BR
dc.date.defesa14.12.2015pt_BR
dc.description.abstractResumo: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune, de etiologia multifatorial, caracterizada pela produção de autoanticorpos direcionados especialmente contra antígenos nucleares A etiologia do LES ainda é desconhecida, sendo que fatores genéticos, hormonais, imunológicos e ambientais estão associados ao seu desenvolvimento As espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, importantes ferramentas do sistema imune inato, podem favorecer o desenvolvimento do LES através da geração de neoantígenos, disfunção das células imunes, desregulação da apoptose e reatividade dos autoanticorpos A oxidação de DNA é fundamental no desencadeamento de anticorpos contra DNA, um dos principais anticorpos envolvidos na fisiopatologia do LES Apesar da importância da oxidação dos ácidos nucléicos na indução da produção de autoanticorpos, poucos estudos avaliaram este marcador em pacientes com LES e sua associação com a atividade da doença Objetivo: investigar a associação entre os biomarcadores de estresse oxidativo e nitrosativo (EO&N), em particular produtos de oxidação de DNA/RNA, com a presença de LES e a atividade da doença avaliada pelo escore SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Métodos: Foram selecionados 188 controles saudáveis, 153 pacientes com LES inativo (SLEDAI < 6) e 5 pacientes com LES ativo (SLEDAI = 6) Todos os participantes foram avaliados clinicamente quanto a sexo, etnia, índice de massa corporal (IMC), uso de medicamentos, entre outros dados Os testes imunológicos avaliados foram: pesquisa de anticorpos antinucleares (ANA) por imunofluorescência indireta utilizando células HEp-2, pesquisa de anticorpos anti-dsDNA por ELISA e, dosagem dos componentes do sistema complemento, C3 e C4, por turbidimetria Quantos aos biomarcadores de EO&N, foram avaliados: determinação de hidroperóxidos lipídicos avaliados por quimioluminescência iniciada por terc-butil hidroperóxido, produtos avançados de oxidação protéica (AOPP) por espectrofotometria, produtos de lesão oxidativa de DNA e RNA por enzimaimunoensaio (ELISA), metabólitos de óxido nítrico (NOx) avaliados pelo método de Griess e, finalmente, a capacidade antioxidante total no plasma pela metodologia de TRAP (Total Radical-trapping Antioxidant Parameter) Os dados categóricos foram analisados pelo teste exato de Fisher ou Qui-quadrado, quando apropriado e os dados expressos em número absoluto As comparações entre o grupo controle e os pacientes com LES, entre grupo LES sem doença ativa e com doença ativa e de acordo com a positividade de anticorpos anti-dsDNA foram realizadas usando o teste de Mann-Whitney e os dados foram expressos como mediana (25% -75%) Para determinar quais variáveis foram independentemente associadas com LES e com a atividade de doença avaliada pelo SLEDAI, as variáveis que apresentaram p<1 na análise univariada foram incluídas no modelo de regressão logística multivariada A regressão linear foi aplicada entre o escore SLEDAI e NOx e entre o escore SLEDAI e produtos oxidados de DNA/RNA Os resultados foram considerados como significativos quando p<5 Foi utilizado o programa de análise estatística SPSS 2 (SPSS, Chicago, IL, USA) Resultados: Pacientes com LES apresentaram aumento dos níveis plasmáticos de hidroperóxidos (p<1), AOPP (p<1) e redução do TRAP (p<1) e de Nox (p=17) quando comparados ao grupo controle Os níveis plasmáticos de produtos de oxidação de DNA/RNA (p=481) não diferiram entre esses grupos Os níveis de hidroperóxidos (OR:1, IC95%:1-1, p=4) e AOPP (OR: 14, IC95%:1-17, p=3) foram diretamente, e de TRAP (OR:983, IC95%:981-987, p<1), inversamente associados à presença de LES, independentemente da etnia, idade e IMC Pacientes com LES em atividade apresentaram redução nos níveis de Nox (p<1) e de produtos de oxidação de DNA/RNA (p=3) quando comparados àqueles com doença não ativa Os níveis plasmáticos de hidroperóxidos (p=165), AOPP (p=123) e o TRAP (p=869) não diferiram entre esses grupos Os produtos de oxidação de DNA/RNA (OR:1, IC 95%:999-1, p=21) e Nox (OR:943, IC 95%:913-974, p<1) foram inversamente associados à atividade da doença, independentemente do sexo, IMC e da dose de prednisona A análise de regressão linear demonstrou que cerca de 5% do escore SLEDAI pode ser explicado pelos níveis de produtos de oxidação de DNA/RNA (R2:51, p=2) e cerca de 9% deste escore pelos níveis de NOx (R2:91, p<1) Conclusão: O perfil de biomarcadores de EO&N é diferente para o diagnóstico e monitoramento da atividade da doença Enquanto hidroperóxidos, AOPP e TRAP estão associados à presença de LES, NOx e produtos de oxidação de DNA/RNA estão associados à sua atividadept_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease, with multifactorial etiology, characterized by the production of autoantibodies directed especially against nuclear antigens The etiology of SLE is unknown and multifactorial, with genetic, hormonal, immunological and environmental factors associated with its development The reactive oxygen and nitrogen species, as important arms of the innate immune system, can favor the development of SLE, by generating neoantigens, dysfunction of immune cells, apoptosis deregulation and reactivity of autoantibodies The DNA oxidation is crucial for triggering antibodies against DNA, one of the most important antibodies involved in the pathophysiology of SLE Despite the importance of nucleic acids oxidation in inducing autoantibody production, few studies have evaluated this marker in patients with SLE and its association with disease activity Objective: To study the association of the biomarkers of oxidative and nitrosative stress (O&NS), in particular oxidation products of DNA/RNA, with SLE presence and disease activity assessed by the SLEDAI score (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Methods: We selected 188 healthy controls, 153 patients with inactive SLE (SLEDAI <6) and 5 patients with active SLE (SLEDAI = 6) All participants were assessed clinically in relation to gender, ethnicity, body mass index (BMI), use of medications among other data Immunological tests included: antinuclear antibodies (ANA), quantified using indirect immunofluorescence with HEp-2 cells as substrate, antibodies against double-stranded DNA (anti-dsDNA) by enzyme linked immunoassay (ELISA) and, serum complement factors C3 and C4 levels, measured by immunoturbidimetric assay The following biomarkers of O&NS were evaluated: determination of lipid hydroperoxides through quimioluminescencia initiated by tert-butyl hydroperoxide, advanced products of protein oxidation (AOPP) by spectrophotometry, oxidation products of DNA and RNA by ELISA, nitric oxide metabolites (NOx) evaluated by Griess method, and finally, the total antioxidant capacity in plasma by the methodology of TRAP (Total Radical-Trapping Antioxidant Parameter) Categorical data were analyzed by Fisher’s exact test or chi-square test when appropriate The results were demonstrated through absolute number Comparison between control group and SLE patients, SLE group with active and inactive disease, and positive and negative anti-dsDNA were made using Mann-Whitney test, with data expressed as median (25%-75%) The results of these univariate statistical analyses were used to delineate the significant explanatory variables to be used, as determinants of independent association with diagnostic groups, in a subsequent logistic regression analyses Bivariate logistic regression analysis was used to define the significant association of SLE versus controls, and active versus inactive disease using the biomarkers with p <1 Linear Regression was applied between SLEDAI and NOx or DNA/RNA oxidative damage All tests were 2-tailed and a p-value of 5 was used for statistical significance All analyses were conducted with SPSS 2 software (SPSS, Chicago, IL, USA) Results: Patients with SLE showed increased plasma levels of lipid hydroperoxides (p<1) and AOPP (p<1) and reduction of TRAP (p<1) and NOx (p=17) compared to the control group Plasma levels of oxidation products of DNA/RNA (p=481) did not differ between the groups The levels of lipid hydroperoxide (OR:1, 95%CI:1-1, p=4) and AOPP (OR:14, 95%CI:1-17, p=3) were directly, whereas TRAP (OR:983, 95%CI:981-987, p<1) was inversely associated with the presence of SLE, regardless of ethnicity, age and BMI Patients with active SLE had reduced levels of NOx (p<1) and DNA/RNA oxidation products (p=3) compared to those with no active disease Plasma levels of lipid hydroperoxides (p=165), AOPP (p=123) and TRAP (p=869) did not differ between these groups The DNA/RNA oxidation products (OR:1, 95%CI:999-1, p=21) and NOx (OR:943, 95%CI:913-974, p<1) were inversely associated with disease activity, regardless of gender, BMI and prednisone dose The linear regression analysis showed that about 5% of the SLEDAI score can be explained by the levels of DNA/RNA oxidation products (R2:51; p=2) and about 9% of this score by the levels of NOx (R2:91; p<1) Conclusion: The biomarkers profile of O&NS is different for the diagnosis and monitoring of disease activity While hydroperoxide, AOPP and TRAP are associated with the presence of SLE, NOx and DNA/RNA oxidation products are associated with disease activitypt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/12928
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectLúpus eritematoso sistêmicopt_BR
dc.subjectEstresse oxidativopt_BR
dc.subjectÓxido nítricopt_BR
dc.subjectLupus erythematosus, Systemicpt_BR
dc.subjectOxidative stresspt_BR
dc.subjectNitric oxidept_BR
dc.titleAssociação entre os biomarcadores de estresse oxidativo e nitrosativo e a atividade da doença em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmicopt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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