Avaliação das variantes do gene IL18 (rs360717 e rs187238) e de biomarcadores clínicos e laboratoriais como preditores de gravidade e mortalidade da COVID-19

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dc.contributor.advisorLozovoy, Marcell Alysson Batisti
dc.contributor.authorMori, Mayara Tiemi Enokida
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.bancaOliveira, Sayonara Rangel de
dc.coverage.extent91 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-09-19T18:07:39Z
dc.date.available2024-09-19T18:07:39Z
dc.date.issued2021-09-01
dc.description.abstractINTRODUÇÃO: A Coronavirus disease 2019 (COVID-19) é uma infecção aguda causada pelo novo coronavírus denominado Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), com mais de mais de 180 milhões de casos confirmados e aproximadamente quatro milhões de casos fatais registrados pelo mundo. A COVID-19 grave está ligada a uma resposta inflamatória excessiva, incluindo o nível elevado de citocinas pró-inflamatórias e biomarcadores inflamatórios sistêmicos como proteína C reativa, dímero-D, ferritina e relação neutrofílo/linfócito. A tempestade de citocinas é um dos principais agravantes observados na COVID-19 grave, levando à falência de múltiplos órgãos ou choque séptico. Níveis séricos elevados da interleucina (IL)-18 são associados a gravidade da COVID-19 e pior prognóstico. Variantes genéticas no IL18 podem influenciar os níveis da citocina e podem estar relacionadas a fisiopatologia da COVID-19. OBJETIVO: Avaliar as variantes genéticas IL18-105G>A (rs360717) e IL18-137C>G (rs187238) e sua associação com a gravidade e o desfecho da COVID-19, bem como sugerir modelos preditores para prognóstico e mortalidade em pacientes com COVID-19. SUJEITOS E MÉTODOS: O estudo transversal incluiu 528 pacientes com COVID-19 atendidos no Hospital Universitário de Londrina e Unidade de Pronto Atendimento de Londrina. A gravidade clínica da COVID-19 foi avaliada usando a classificacação da Organização Mundial da Saúde e os pacientes foram categorizados de acordo com a gravidade leve (157 pacientes), moderado (63 pacientes) e grave (308 pacientes). A genotipagem das variantes de nucleotídeo único de IL18 foram realizadas pela reação em cadeia da polimerase em tempo real quantitativa (qPCR). RESULTADOS: A IL18-105G>A está associado a um efeito protetor sobre a gravidade da COVID-19, com o genótipo GA no modelo co-dominante [Odds ratio (OR): 0,55, intervalo de confiança (IC) 95%: 0,34-0,89, p= 0,015], modelo overdominante (OR: 0,56, IC 95%: 0,35-0,89, p= 0,014) e os genótipos AA + GA em um modelo dominante (OR: 0,61; IC 95%: 0,38-0,96, p=0,031). Assim, a presença do alelo A em homozigose ou heterozigose foi associado a proteção ao desenvolvimento de casos moderados e graves. Similarmente, o genótipo IL18-137CG foi associado a um efeito protetor à gravidade da COVID-19 (OR: 0,55, IC 95%: 0,34-0,89, p= 0,015). Para o modelo overdominante, o genótipo CG foi associado a um efeito protetor à gravidade da COVID-19 (OR: 0,57, IC 95%: 0,36-0,91, p= 0,018). No modelo dominante, os genótipos GG + CG também foram associados a um efeito protetor à gravidade da COVID-19 (OR: 0,59, IC 95%: 0,37-0,93, p= 0,025) e a presença do alelo G em homozigose ou a heterozigose foi associado a proteção ao desenvolvimento de casos moderados e graves. Nós propomos um modelo de biomarcador capaz de predizer a gravidade da COVID-19 com IL18-105 GA (negativamente associado), e idade, alterações na tomografia computadorizada de tórax (CCTA - do inglês chest computed tomography scan alteration), índice de massa corpórea, doenças cardíacas, diabetes mellitus tipo 2, hipertensão e índice de inflamação (positivamente associados), podem ser usados para predizer o desenvolvimento de doença moderada ou grave com uma precisão de 84,3% (sensibilidade: 83,3% e especificidade: 86,5%). A não sobreviventes (versus sibreviventes) foi mais bem prevista por idade elevada, demência, inflamação, redução de SpO2, admissão na unidade de terapia intensiva, intubação, índice de massa corpórea e doença grave; 85,7% dos casos foram classificados corretamente com uma sensibilidade de 83,3% e especificidade de 86,7%. CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que as variantes genéticas IL18-105G>A e IL18-137C>G possam exercer um efeito protetor significativo em relação à gravidade da COVID-19, mas não sobre a mortalidade. Propomos modelos preditivos para prognóstico e mortalidade que podem auxiliar na identificação precoce de pacientes com maior chance de evoluir para um pior prognóstico, necessitando de tratamento individualizado.
dc.description.abstractother1INTRODUCTION: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is an acute infection caused by the new coronavirus named Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has more than 180 million confirmed cases and by almost four million fatal cases worldwide. Severe COVID-19 is linked to an excessive inflammatory response, including elevated levels of pro-inflammatory cytokines and systemic inflammatory biomarkers such as C-reactive protein, D-dimer, ferritin and neutrophil/lymphocyte ratio. Cytokine storm is one of the main aggravations observed in severe COVID-19, leading to multiple organ failure or septic shock. High serum levels of interleukin (IL)-18 are associated with severity of COVID-19 and with worse prognosis. Genetic variants IL18 can influence the cytokine levels and may be related to pathophysiopatholgy of COVID-19. OBJECTIVE: To evaluate the genetic variants of IL18-105G>A (rs360717) and IL18-137C>G (rs187238) and their association with the severity and outcome of COVID-19, as well as to suggest models to predict the prognosis and mortality in patients with COVID-19. SUBJECTS AND METHODS: The cross-sectional study consisted of 528 COVID-19 patients treated at the University Hospital of Londrina and Emergency Rooms in Londrina. The COVID-19 clinical severity was assessed using the World Health Organization classification and the patients were categorized according to severity into mild (157 patients), moderate (63 patients) and critical (308 patients). Genotyping of single nucleotide IL18 variants were determined using quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR). RESULTS: The IL18-105G>A was associated with a protective effect on the severity of COVID-19, with the GA genotype in the co-dominant model [Odds ratio (OR): 0.55, 95% confidence interval (CI): 0.34-0.89, p= 0.015], overdominant model (OR: 0.56, 95% CI: 0.35-0.89, p= 0.014) and the AA+GA genotypes in a dominant model (OR:0.61; 95% CI: 0.38-0.96, p= 0.031). Thus, the presence of the A allele in homozygosis or heterozygosis was associated with protection for development of moderate and severe cases. Similarly, IL18-137CG genotype was associated with a protective effect on COVID-19 severity (OR: 0.55, 95% CI: 0.34-0.89, p= 0.015). With the overdominant model, the CG genotype was associated with a protective effect on severity of COVID-19 (OR: 0.57, 95% CI: 0.36-0.91, p= 0.018). In the dominant model, the GG+CG genotypes were also associated with a protective effect on the severity of COVID-19 (OR: 0.59, 95% CI: 0.37-0.93, p= 0.025) and the presence of the G allele in homozygosis or heterozygosis was associated protection in the development of moderate and severe cases. We propose biomarker models capable of predicting of the severity COVID-19 with IL18-105G>A genotype GA (negatively associated), and age, chest computed tomography scan alteration (CCTA), body mass index, heart diseases, type 2 diabetes melitus, hypertension, and inflammation (positively associated) may be used to predict who will develop moderate or critical disease with an accuracy of 84.3% (sensitivity: 83.3% and specificity: 86.5%). Death was best predicted (versus no-death) by higher age, dementia, inflammation, lowered peripheral capillary oxigen saturation (SpO2), intensive unit care admission, intubation, body mass index and severe illness; 85.7% of the subjects were correctly classified with a sensitivity of 83.3% and specificity 86.7%. CONCLUSION: The results suggest that the genetic variants IL18-105G>A and IL18-137C>G may exert a protective effect in regard to the severity of COVID-19, but not to the mortality. We propose prediction models of prognosis and mortality that may help in the early identification of patients who are more likely to progress to a worse prognosis, requiring individualized treatment.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17663
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectCOVID-19
dc.subjectVariantes genéticas
dc.subjectIL18
dc.subjectGravidade COVID-19
dc.subjectModelos preditores
dc.subjectInterleucina-18
dc.subjectMarcadores biológicos
dc.subjectInflamação
dc.subjectFisiopatologia
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsCOVID-19 (Disease)
dc.subject.keywordsGenetic variants
dc.subject.keywordsIL18
dc.subject.keywordsSeverity COVID-19
dc.subject.keywordsPredict models
dc.subject.keywordsInterleukin-18
dc.subject.keywordsBiological markers
dc.subject.keywordsInflammation
dc.subject.keywordsPhysiology, Pathological
dc.titleAvaliação das variantes do gene IL18 (rs360717 e rs187238) e de biomarcadores clínicos e laboratoriais como preditores de gravidade e mortalidade da COVID-19
dc.title.alternativeEvaluation of IL18 genetic variants (rs360717 and rs187238) and clinical and laboratory biomarkers predict the severity and mortality of COVID-19
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorial