O mediador lipídico pró-resolução maresina-1 inibe neurônios CGRP-positivos : controle da dor inflamatória e alternativa não-hormonal para o tratamento da endometriose

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorFattori, Victorpt_BR
dc.contributor.bancaCarvalho, Thacyana Teixeira dept_BR
dc.contributor.bancaCeravolo, Graziela Scaliantipt_BR
dc.contributor.bancaPinge, Marli Cardoso Martinspt_BR
dc.contributor.bancaFerraz, Camila Rodriguespt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:45:06Z
dc.date.available2024-05-01T12:45:06Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa21.02.2020pt_BR
dc.description.abstractResumo: Maresina-1 (MaR1) é um mediador lipídico pró-resolução (SPM) com efeito anti-inflamatório potente Assim, o objetivo geral dessa tese foi avaliar o efeito da Maresina-1 em silenciar nociceptores, podendendo assim, atuar no controle da dor inflamatória e como alternativa não hormonal para o tratamento da endometriose Espcificamente, os objetivos dessa tese foram 1) avaliar o efeito analgésico e anti-inflamatório Maresina-1 em modelo de dor e inflamação induzidos pelo adjuvante completo de Freund (CFA) e carragenina; 2) padronizar um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose; 3) avaliar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose Ademais, essa tese oferece revisões sobre o efeito analgésico dos SPMs e sobre importância da capsaicina e TRPV1 na modulação da dor e inflamação No primeiro trabalho, demonstramos que a MaR1 reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica induzida por carragenina e CFA e o recrutamento de neutrófilos e macrófagos próximo a fibras CGRP+ na pele da pata Além disso, a MaR1 reduziu ativação das células da glia e produção de IL-1ß e TNF-a e na medula espinal No gânglio da raiz dorsal (DRG), MaR1 reduziu a expressão do RNAm de Nav18 e Trpv1, e a liberação de CGRP Os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios duradouros da MaR1 (5 dias com um único tratamento) sugerem que os SPMs se tornar uma nova classe de drogas importantes para o tratamento da dor inflamatória Para o segundo trabalho, nos propusemos a estabelecer um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose em camundongos A endometriose é uma doença inflamatória que afeta aproximadamente 1% das mulheres e que cursa com dor pélvica ou abdominal debilitante Além de requererem cirurgia, os modelos existentes não induzem a dor espontânea, que é o principal sintoma de pacientes com endometriose A endometriose foi induzida não cirurgicamente pela injeção intraperitoneal de fragmentos dissociados de útero de camundongo doador em camundongo receptor Nosso modelo produz mudanças neuronais e comportamentais (como presença de dor evocada e dor espontânea) que mimetizam a doença em mulheres Esse modelo também responde a fármacos clinicamente ativos (letrozol e danazol) e pode ser usado, portanto, para avaliar o efeito de novas terapias Dessa forma, o próximo objetivo foi investigar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose O tratamento com a MaR1 não só reduz a dor abdominal, mas também diminuiu a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões Parte desse efeito está relacionado com a inibição da ativação de neurônios CGRP+, como observado pela diminuição da colocalização de CGRP com NF-?B por imunofluorescência no DRG Em conclusão, demonstramos que a MaR1 apresenta um efeito analgésico duradouro (5 dias após um único tratamento) no modelo de dor induzida por CFA que está relacionado a sua capacidade em bloquear a ativação de nociceptores TRPV1+ e a liberação do neuropeptídeo CGRP Ademais, padronizamos um modelo não-cirúrgico de dor associada à endometriose que é sensível a fármacos clinicamente ativos, como letrozol e danazol Demonstramos também que a MaR1 reduz não apenas a dor abdominal, mas também a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões endometrióticas Parte desse efeito está relacionado com a habilidade da MaR1 em reduzir a ativação de nociceptores CGRP+ Esses dados indicam que a MaR1 é uma molécula promissora para o tratamento de doenças inflamatórias, como a endometriosept_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Maresin-1 (MaR1) is a specialized pro-resolving lipid mediator with potent anti-inflammatory activity We aimed at determining whether MaR1 can silence nociceptors to reduce inflammatory pain and emerge as a non-hormonal alternative for endometriosis treatment Specifically, we aimed at 1) address the analgesic and anti-inflammatory effect of MaR1 in the carrageenan or complete Freund’s Adjuvant (CFA) models; 2) set out a non-surgical model of endometriosis-associated pain, and 3) investigate the effect of MaR1 in the endometriosis model This thesis also brings two reviews about 1) the analgesic (without immunosuppressive) effects of SPMs and 2) the role of capsaicin and TRPV1 in modulating inflammatory response In the first original research work, MaR1 reduced carrageenan- and CFA-induced mechanical and thermal hyperalgesia, and neutrophil and macrophage recruitment proximal to CGRP+ fibers in the paw skin Moreover, MaR1 reduced spinal cord glial cells activation and TNF-a and IL-1ß production In the DRG, MaR1 reduced CFA-induced Nav18 and Trpv1 mRNA expression, calcium influx in TRPV1+ nociceptors, and capsaicin-induced release of CGRP by DRG neurons The enduring analgesic and anti-inflammatory of MaR1 suggest that the SPMs may become a new class of drugs important for the treatment of inflammatory pain For the second original research work, we set out to establish a murine model of endometriosis-associated pain Endometriosis is an estrogen-dependent inflammatory disease that affects approximately 1% of women Debilitating pelvic or abdominal pain is one of its major clinical features Current animal models of endometriosis-associated pain require surgery either to implant tissue or to remove the ovaries and do not induce spontaneous pain, which is the primary symptom of patients with chronic pain, including endometriosis Endometriosis was induced non-surgically by injecting intraperitoneally a dissociated uterine horn into a recipient mouse In conclusion, we have established a model of endometriosis-associated pain that recapitulates neuronal and behavioral changes in women with endometriosis In addition, this model responds to clinically active drugs and can be used, therefore, to screen for novel therapies Therefore, we next addressed whether MaR1 reduces endometriosis-associated pain We showed that MaR1 reduces the activation of a subpopulation of nociceptors that are responsible for producing neuropeptides such as CGRP We also demonstrated that MaR1 not only reduced pain but also the number of mice with endometriotic lesions, indicating it is a promising drug for the treatment of endometriosis In conclusion, we demonstrated that MaR1 presents a long-lasting analgesic effect (5 days after a single treatment) in the CFA-induced pain model which is related to the its ability to block the activation of TRPV1+ nociceptors and the release of the neuropeptide CGRP Furthermore, we set out a non-surgical pain model associated with endometriosis that is sensitive to clinically active drugs such as letrozole and danazol In terms of new molecules, treatment with MaR1 reduced not only abdominal pain but also the percentage of mice with lesions and lesion size Part of that effect is related to MaR1's ability to reduce the activation of CGRP+ nociceptors These data indicate that MaR1 is a promising molecule for the treatment of inflammatory diseases such as endometriosispt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/10577
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectPatologia experimentalpt_BR
dc.subjectDor abdominalpt_BR
dc.subjectDor intratávelpt_BR
dc.subjectEndometriosept_BR
dc.subjectExperimental pathologypt_BR
dc.subjectAbdominal painpt_BR
dc.subjectChronic painpt_BR
dc.subjectEndometriosispt_BR
dc.titleO mediador lipídico pró-resolução maresina-1 inibe neurônios CGRP-positivos : controle da dor inflamatória e alternativa não-hormonal para o tratamento da endometriosept_BR
dc.typeTesept_BR

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