Síntese e avaliação da atividade antileishmania in vitro de benzoilguanidinas

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Químicapt_BR
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dc.contributor.advisorBispo, Marcelle de Lima Ferreira [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSilva, Kaio Maciel de Santiagopt_BR
dc.contributor.bancaMiranda-Sapla, Milena Menegazzopt_BR
dc.contributor.bancaButera, Anna Paolapt_BR
dc.contributor.bancaCosta, Ivete Conchonpt_BR
dc.contributor.coadvisorSapla, Milena Menegazzo Miranda [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:40:36Z
dc.date.available2024-05-01T12:40:36Z
dc.date.created2019.00pt_BR
dc.date.defesa27.02.2019pt_BR
dc.description.abstractResumo: A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada de amplo espectro clínico variando entre formas cutâneas e visceral Esta doença é causada por parasitas protozoários intracelulares do gênero Leishmania, que é responsável por 2 a 3 mil mortes por ano No entanto, as opções terapêuticas disponíveis atualmente apresentam diversas limitações incluindo custo, elevada toxicidade e algumas vezes resistência do parasito aos fármacos Diante disso, torna-se necessário o desenvolvimento de novos agentes antileishmania mais potentes e seletivos, visando melhorar a qualidade de vida do paciente Neste contexto, este trabalho relata a síntese de nove benzoilguanidinas N’-substituídas a partir de suas correspondentes benzoiltioureias N’-substituídas, bem como a avaliação de sua atividade antileishmania in vitro frente a formas promastigotas e amastigotas de Leishmania amazonensis, a fim de avaliar a relação estrutura-atividade para se identificar os pontos-chave para a atividade biológica Além disso, a citotoxicidade dessas substâncias sobre macrófagos murinos foi avaliada e os índices de seletividade (IS) foram calculados Os ensaios in vitro revelaram que as benzoilguanidinas apresentam uma maior atividade antileishmania, do que seus precursores sintéticos (tioureias) frente às formas promastigotas, destacando-se a substância 2g, a qual apresentou IC5 na ordem de 9,8 µM (23 ug/mL) sobre o parasito, com IS na ordem de 5,5 E o composto 2i com IC5 de 68,4 µM (15 ug/mL) sobre o parasito, com IS acima de 1, demostrando baixa citoxicidade sobre as células de mamíferos A partir dos resultados obtidos, observou-se que as formas promastigotas tratadas com 2g e 2i aumentaram a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e a despolarização mitocondrial do parasito Quando avaliada a ação destes compostos sobre macrófagos infectados por formas amastigotas de L amazonensis, os compostos apresentaram atividade anti-amastigota promissora com resultados semelhantes à anfotericina B O estudo de relação estrutura-atividade preliminar constatou que na série das benzoiltioureias, os efeitos estéricos dos substituintes parecem influenciar positivamente a atividade antileishmania Enquanto que para as benzoilguanidinas, as maiores atividades foram obtidas quando essas apresentaram grupos retiradores de elétrons ligados ao anel aromático, entretanto tais substâncias apresentaram alta citotoxicidade e, consequentemente, baixo índice de seletividade No entanto, estes resultados são preliminares, necessitando-se de investigações complementares e modificações estruturais visando otimizar a atividade antileishmania e diminuir a citotoxicidade dessas classes de substâncias Diante das previsões do estudo in silico, visando futuros estudos in vivo, as substâncias-líderes 2g e 2i apresentaram características de “fármaco-similar”, como altas biodisponibilidade oral e absorção intestinal, não apresentando indícios de riscos toxicológicospt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Leishmaniasis is a neglected tropical disease with a broad clinical spectrum varying between cutaneous and visceral forms This disease is caused by intracellular protozoan parasites of the Leishmania genus, which is responsible for 2 to 3 thousand deaths per year However, currently available therapeutic options have several limitations, including cost, high toxicity and sometimes resistance of the parasite to drugs In view of this, it is necessary to develop new, more potent and selective antileishmanial agents, aiming to improve the quality of life of the patient In this context, this work reports the synthesis of nine N'-substituted benzoylguanidines from their corresponding N'-substituted benzoylthioureas, as well as the evaluation of their antileishmanial activity in vitro against promastigotes and amastigotes forms of Leishmania amazonensis, in order to evaluate the structure-activity relationship to identify the key points for biological activity In addition, the cytotoxicity of these substances on murine macrophages was evaluated and the selectivity indexes (IS) were calculated In vitro assays on promastigotes forms revealed that benzoylguanidines exhibit a higher antileishmania activity than their synthetic precursors (thioureas), especially 2g, which had IC5 of 98 µM (23 µg/mL) on the parasite, with SI of 55, and compound 2i with IC5 of 684 (15 ug/mL) on the parasite, with IS above 1, respectively, showing low cytotoxicity on mammalian cells From the results obtained, it was observed that promastigote forms treated with 2g and 2i increased the production of reactive species and a reduction of mitochondrial membrane potential in parasite When evaluated the action of these compounds against intracellular amastigotes of L amazonensis, the compounds showed promising anti-amastigote activity with similar results to amphotericin B The study of preliminary activity showed that in the benzoyl thiourea series, the steric effects of the substituents appear to positively influence antileishmanial activity While for the benzoylguanidines, the greatest activities were obtained when they presented electron withdrawing groups bound to the aromatic ring, however these substances showed high cytotoxicity and, consequently, low selectivity index However, these results are preliminary, requiring complementary investigations and structural modifications aimed at optimizing antileishmanial activity and reducing the cytotoxicity of these classes of substances In view of the predictions of the in silico study, with a view to future in vivo studies, the 2g and 2i leader substances presented "drug-like" characteristics, such as high oral bioavailability and intestinal absorption, showing no signs of toxicological riskspt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Química) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Químicapt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/10231
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameQuímicapt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Exataspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Químicapt_BR
dc.subjectQuímica orgânicapt_BR
dc.subjectGuanidinapt_BR
dc.subjectLeishmaniapt_BR
dc.subjectOrganic chemistrypt_BR
dc.subjectGuanidinept_BR
dc.subjectLeishmaniapt_BR
dc.titleSíntese e avaliação da atividade antileishmania in vitro de benzoilguanidinaspt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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