Síntese e avaliação da atividade antileishmania in vitro de benzoilguanidinas
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Silva, Kaio Maciel de Santiago
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Resumo
Resumo: A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada de amplo espectro clínico variando entre formas cutâneas e visceral Esta doença é causada por parasitas protozoários intracelulares do gênero Leishmania, que é responsável por 2 a 3 mil mortes por ano No entanto, as opções terapêuticas disponíveis atualmente apresentam diversas limitações incluindo custo, elevada toxicidade e algumas vezes resistência do parasito aos fármacos Diante disso, torna-se necessário o desenvolvimento de novos agentes antileishmania mais potentes e seletivos, visando melhorar a qualidade de vida do paciente Neste contexto, este trabalho relata a síntese de nove benzoilguanidinas N’-substituídas a partir de suas correspondentes benzoiltioureias N’-substituídas, bem como a avaliação de sua atividade antileishmania in vitro frente a formas promastigotas e amastigotas de Leishmania amazonensis, a fim de avaliar a relação estrutura-atividade para se identificar os pontos-chave para a atividade biológica Além disso, a citotoxicidade dessas substâncias sobre macrófagos murinos foi avaliada e os índices de seletividade (IS) foram calculados Os ensaios in vitro revelaram que as benzoilguanidinas apresentam uma maior atividade antileishmania, do que seus precursores sintéticos (tioureias) frente às formas promastigotas, destacando-se a substância 2g, a qual apresentou IC5 na ordem de 9,8 µM (23 ug/mL) sobre o parasito, com IS na ordem de 5,5 E o composto 2i com IC5 de 68,4 µM (15 ug/mL) sobre o parasito, com IS acima de 1, demostrando baixa citoxicidade sobre as células de mamíferos A partir dos resultados obtidos, observou-se que as formas promastigotas tratadas com 2g e 2i aumentaram a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e a despolarização mitocondrial do parasito Quando avaliada a ação destes compostos sobre macrófagos infectados por formas amastigotas de L amazonensis, os compostos apresentaram atividade anti-amastigota promissora com resultados semelhantes à anfotericina B O estudo de relação estrutura-atividade preliminar constatou que na série das benzoiltioureias, os efeitos estéricos dos substituintes parecem influenciar positivamente a atividade antileishmania Enquanto que para as benzoilguanidinas, as maiores atividades foram obtidas quando essas apresentaram grupos retiradores de elétrons ligados ao anel aromático, entretanto tais substâncias apresentaram alta citotoxicidade e, consequentemente, baixo índice de seletividade No entanto, estes resultados são preliminares, necessitando-se de investigações complementares e modificações estruturais visando otimizar a atividade antileishmania e diminuir a citotoxicidade dessas classes de substâncias Diante das previsões do estudo in silico, visando futuros estudos in vivo, as substâncias-líderes 2g e 2i apresentaram características de “fármaco-similar”, como altas biodisponibilidade oral e absorção intestinal, não apresentando indícios de riscos toxicológicos
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Palavras-chave
Química orgânica, Guanidina, Leishmania, Organic chemistry, Guanidine, Leishmania