Estudos in silico de tioureias como potenciais inibidores da enzima mtbhadab e encapsulamento com lipossomas

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dc.contributor.advisorBispo, Marcelle de Lima Ferreira
dc.contributor.authorMilani, Vinicius de Melo
dc.contributor.bancaCamargo, Priscila Goes
dc.contributor.bancaCabeça, Luis Fernando
dc.contributor.coadvisorViana, Renato Márcio Ribeiro
dc.coverage.extent107 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-17T17:09:07Z
dc.date.available2024-10-17T17:09:07Z
dc.date.issued2024-04-30
dc.description.abstractA Tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis que é uma grande preocupação global. Ocorrências de cepas resistentes deste agente infeccioso é um fator agravante, elevando assim a necessidade pela busca de novas alternativas de tratamento para esta doença que assola a humanidade há milênios. O Isoxil (ISO), também conhecido como Tiocarlida, é um importante agente antimicobacteriano, da classe das tioureias, que foi utilizado para controle de casos de TB na década de 1960, porém, caiu em desuso devido a sua baixa biodisponibilidade oral. Mecanismos relatados em literatura associam sua atividade com a capacidade de inibir a (3R)-hidroxiacil-ACP-desidratase (HadAB), enzima esta que participa da biossíntese de ácidos micólicos, que compõem a estrutura da parede celular da micobactéria. Os estudos computacionais de triagem virtual baseada em docagem molecular surgem como importante alternativa para seleção in sílico das substâncias a serem avaliadas, o que pode acelerar e reduzir os custos na descoberta de novos fármacos. Tendo em vista o potencial dos derivados de tioureias como possíveis inibidores da enzima HadAB, realizou-se uma triagem virtual baseada em docagem molecular de 99 benzoiltioureias presentes na quimioteca do Laboratório de Síntese de Moléculas Medicinais (LaSMMed), visando identificar potenciais inibidores dessa enzima com possível atividade antimicobacteriana. Iniciou-se o trabalho com a validação do protocolo de docagem molecular pelo método de redocagem, considerando-se a ausência ou presença de moléculas de água no complexo e, quando presentes, foi avaliada a influência da flexibilidade delas no protocolo estabelecida. Assim, a função GoldScore foi escolhida para ser utilizada na docagem molecular, onde as moléculas de águas mantidas flexíveis em até 1,0 Å. Em seguida, os ligantes foram preparados considerando-se a possível oxidação das tioureias em seus respectivos ácidos sulfênicos pela enzima micobacteriana EthA, uma vez que esse processo é bastante conhecido e já relatado na literatura para o ISO. Por fim, o processo de triagem virtual foi realizado e quatro substâncias e seus respectivos estereoisômeros (4, 6, 79 e 80) foram selecionadas para avaliação de suas interações por apresentarem valores de fitness score (FS) promissores. Essa análise demonstrou que tais estruturas realizam interações com resíduos essenciais para o mecanismo catalítico da enzima, bem como para o reconhecimento molecular, o que constitui importantes indícios deque possam atuar como potenciais inibidores do alvo HadAB. Além disso, aspectos de fármaco-similaridade avaliados pelo conjunto de regra dos cinco de Lipinski e extensão de Veber revelaram características fármaco-similares melhoradas quando comparados com ISO. Entretanto, preocupações com a elevada lipossolubilidade das tioureias indicam a necessidade de se desenvolver tecnologias para liberação de fármacos como meio para veiculação do ligante, visando a confirmação experimental in vitro dos resultados obtidos in sílico.
dc.description.abstractother1Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, which is a major global concern. Occurrences of resistant strains of this infectious agent are an aggravating factor, thus increasing the need to search for new treatment alternatives for this disease that has plagued humanity for millennia. Isoxil (ISO), also known as Thiocarlide, is an essential antimycobacterial agent from the thiourea class, which was used to control TB cases in the 1960s. However, it fell into disuse due to its low oral bioavailability. Mechanisms reported in the literature associate its activity with the ability to inhibit (3R)-hydroxyacyl-ACP-dehydratase (HadAB), an enzyme that participates in the biosynthesis of mycolic acids, which make up the structure of the mycobacterial cell wall. Computational virtual screening studies based on molecular docking emerge as an essential alternative for the in silico selection of substances to be evaluated, which can accelerate and reduce costs in discovering new drugs. Considering the potential of thiourea derivatives as possible inhibitors of the HadAB enzyme, a virtual screening based on molecular docking of 99 benzoylthioureas present in the chemical library of the Medicinal Molecule Synthesis Laboratory (LaSMMed) was carried out, aiming to identify potential inhibitors of this enzyme with possible antimycobacterial activity. Work began with validating the molecular docking protocol using the redocking method, considering the absence or presence of water molecules in the complex and, when present, evaluating the influence of their flexibility on the established protocol. Thus, the GoldScore function was chosen for molecular docking, where water molecules are kept flexible by up to 1.0 Å. Next, the ligands were prepared considering the possible oxidation of thioureas to their respective sulfenic acids by the mycobacterial enzyme EthA since this process is well known and has already been reported in the literature for the ISO. Finally, the virtual screening process was carried out, and four substances and their respective stereoisomers (4, 6, 79, and 80) were selected to evaluate their interactions as they presented promising fitness score (FS) values. This analysis demonstrated that such structures carry out interactions with residues essential for the enzyme's catalytic mechanism and molecular recognition. It constitutes substantial evidence that they can act as potential inhibitors of the HadAB target. Furthermore, aspects of drug-similarity evaluated by Lipinski's Rule of Five and Veber extension revealed improved drug-similar characteristics when compared with ISO. However, concerns about the high liposolubility of thioureas indicate the need to develop technologies for drug release as a means for ligand delivery, aiming for in vitro experimental confirmation of the results obtained in silico.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18125
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Ciências Farmacêuticas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
dc.subjectDocagem molecular
dc.subjectTuberculose
dc.subjectTriagem virtual
dc.subjectBenzoiltioureias
dc.subjectIsoxil
dc.subject.capesCiências da Saúde - Farmácia
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Farmácia
dc.subject.keywordsMolecular docking
dc.subject.keywordsTuberculosis
dc.subject.keywordsVirtual Screening
dc.subject.keywordsBenzoylthioureas
dc.subject.keywordsIsoxyl
dc.titleEstudos in silico de tioureias como potenciais inibidores da enzima mtbhadab e encapsulamento com lipossomas
dc.title.alternativeIn silico study of thioreaes as potential hadab enzyme inhibitors
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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