Mecanismos envolvidos na hiperalgesia mecânica induzida pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) em camundongos e participação da IL-33 em modelo de doença de Kawasaki

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorCarvalho, Thacyana Teixeira dept_BR
dc.contributor.bancaCampos, Cássia Calixto dept_BR
dc.contributor.bancaCeravolo, Graziela Scaliantipt_BR
dc.contributor.bancaBorghi, Sérgio Marquespt_BR
dc.contributor.bancaPavanelli, Wander Rogériopt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:15:28Z
dc.date.available2024-05-01T15:15:28Z
dc.date.created2018.00pt_BR
dc.date.defesa26.07.2018pt_BR
dc.description.abstractResumo: O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) é a abordagem terapêutica atual para aumentar a contagem de neutrófilos periféricos pós-quimioterapia A dor é o efeito adverso mais relevante da terapia com G-CSF Contudo, os mecanismos envolvidos nesta hiperalgesia ainda não foram completamente elucidados Este estudo investigou a participação das citocinas TNF-a, IL-1ß e IL-1, do NF?B e da via Nrf2/HO-1 na hiperalgesia induzida pelo G-CSF em camundongos O G-CSF induziu significativa hiperalgesia mecânica nos camundongos que foi reduzida pelo tratamento com etanercepte, IL-1ra, talidomida, pentoxifilina e rutina, também reduzida em camundongos deficientes para o receptor do TNF- a (TNFRI) Camundongos deficientes na citocina IL-1 apresentaram maior hiperalgesia após estímulo com G-CSF Além disso, o tratamento com talidomida e pentoxifilina inibiu a produção de TNFa, IL-1ß e IL-1 induzido pelo G-CSF no tecido plantar; o tratamento com rutina inibiu a produção de TNFa e IL-1ß e aumentou a produção de IL-1 O G-CSF induziu a ativação de NF?B e reduziu a expressão do RNAm de Nrf2 O tratamento com rutina inibiu a ativação de NF?B e aumentou a expressão do RNAm de Nrf2 e HO-1 O tratamento combinado da morfina ou indometacina com talidomida, pentoxifilina ou rutina, em doses que são ineficazes per se, inibiu a hiperalgesia induzida pelo G-CSF E ainda, o tratamento com estas drogas não afetou a mobilização de neutrófilos para o sangue periférico induzido pelo G-CSF Os presentes resultados indicam que a dor induzida pelo G-CSF pode se dar por mediar a produção periférica de citocinas pró-nociceptivas, TNF-a e IL-1ß, e sub-regular a citocina anti-nociceptiva IL-1, ativando o fator de transcrição NF?B e inibindo o Nrf2 Além disso, o tratamento com drogas que inibem citocinas ou flavonoides, como a rutina, são abordagens promissoras para o tratamento da dor induzida pelo G-CSF sem interferir no efeito terapêutico de mobilização de neutrófilos para o sangue periférico A doença de Kawasaki (KD) é uma doença inflamatória multissistêmica que afeta crianças menores de 5 anos de idade e leva a formação de aneurismas nas artérias coronárias e aorta abdominal (AA), sendo a principal causa de vasculite em países desenvolvidos A IL-33 é uma citocina membro da família da IL-1 que foi demonstrada estar aumentada no soro de pacientes com KD mesmo após tratamento, porém não são conhecidos os mecanismos envolvidos na participação da IL-33 nesta doença Neste estudo, o papel da IL-33 no modelo de vasculite induzida pelo Extrato da Parede Celular de Lactobacillus casei (LCWE) foi avaliado em camundongos Foi demonstrado que o gene da il33 estava aumentado no coração e na AA dos camundongos estimulados com LCWE A neutralização da IL-33 com anticorpo anti-IL-33, reduziu a formação das lesões na artéria coronária e dos aneurismas na AA induzidos pelo LCWE A expressão de IL-33 estava aumentada na AA e as células produtoras desta citocina neste modelo não são os macrófagos Não houve diferença na produção e na expressão do receptor de IL-33 (ST2) no soro e na AA, respectivamente Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a IL-33 tem um papel importante no desenvolvimento das lesões induzidas pelo LCWE, no entanto, mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos e células envolvidos neste processopt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) is the current therapeutic approach to increase peripheral neutrophil counts after chemotherapy Pain is the most relevant side effect of GCSF therapy However, the mechanisms involved in this hyperalgesia have not yet been fully elucidated In this study, the participation of the cytokines TNF-a, IL-1ß and IL-1, NF?B, and the Nrf2/HO-1 pathway in G-CSF-induced hyperalgesia in mice was investigated G-CSF induced significative mechanical hyperalgesia in mice that was reduced by treatment with etanercept, IL-1ra, thalidomide, pentoxifylline and rutin, also reduced in TNF-a (TNFRI) receptor deficient mice IL-1 deficient mice showed higher hyperalgesia after G-CSF stimulation Furthermore, treatment with thalidomide and pentoxifylline inhibited G-CSFinduced production of TNFa, IL-1ß and IL-1 in the plantar tissue; treatment with rutin inhibited the production of TNFa and IL-1ß and increased IL-1 production G-CSF induced NF?B activation and reduced the expression of Nrf2 mRNA Treatment with rutin inhibited NF?B activation and increased expression of Nrf2 and HO-1 mRNA Combined treatment of morphine or indomethacin with thalidomide, pentoxifylline or rutin, at doses that are ineffective per se, inhibited G-CSF-induced hyperalgesia In addition, treatment with these drugs did not affect the G-CSF-induced mobilization of neutrophils into the peripheral blood The present results indicate that G-CSF-induced pain can occur by mediating the peripheral production of pro-nociceptive cytokines, TNF-a and IL-1ß, and downregulation of the antinociceptive cytokine IL-1, the transcription factor NF?B activation and Nrf2 inhibition Further, treatment with cytokine-inhibiting or flavonoid drugs, such as rutin, are promising approaches for the treatment of G-CSF-induced pain without interfering with the therapeutic effect of mobilization of neutrophils into the peripheral blood Kawasaki disease (KD) is a multisystem inflammatory disease that affects children under 5 years of age and leads to coronary arteries and abdominal aorta (AA) aneurysms development, being the main cause of vasculitis in developed countries IL-33 is a cytokine member of the IL-1 family that was shown to be increased in the serum of KD patients even after treatment, nevertheless, the mechanisms involved in the participation of IL-33 in this disease are not known In this study, the role of IL-33 in the vasculitis model induced by the Lactobacillus casei cell-wall extract (LCWE) was evaluated in mice It was demonstrated that the il33 gene was increased in the heart and AA of the LCWE-stimulated mice The neutralization of IL-33 with anti-IL-33 antibody reduced the LCWE-induced coronary artery lesions and AA aneurysms development IL-33 expression was increased in the AA and the cells producing this cytokine are not macrophages in this model There was no difference in the production and expression of IL-33 (ST2) receptor in serum and AA, respectively The results obtained in this study demonstrated that IL-33 plays an important role in the LCWE-induced lesions development, however, more studies are needed to elucidate the mechanisms and cells involved in this processpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16835
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectHiperalgesiapt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectVasculitept_BR
dc.subjectPatologia experimentalpt_BR
dc.subjectKawasaki, doença dept_BR
dc.subjectHyperalgesiapt_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.subjectVasculitispt_BR
dc.subjectExperimental pathologypt_BR
dc.titleMecanismos envolvidos na hiperalgesia mecânica induzida pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) em camundongos e participação da IL-33 em modelo de doença de Kawasakipt_BR
dc.typeTesept_BR

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