Potencial terapêutico de flavonoides : mecanismos analgésico e anti-inflamatório da naringenina em modelo de artrite por zimosan e mecanismo nefroprotetor da hesperidina metil chalcona em modelo de lesão renal por diclofenaco

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorBussmann, Allan James de Castropt_BR
dc.contributor.bancaFattori, Victorpt_BR
dc.contributor.bancaFerrari, Larissa Staurengopt_BR
dc.contributor.bancaFerraz, Camila Rodriguespt_BR
dc.contributor.bancaManchope, Marília Fernandespt_BR
dc.contributor.coadvisorBorghi, Sergio Marques [Coorientador]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:46:39Z
dc.date.available2024-05-01T11:46:39Z
dc.date.created2022.00pt_BR
dc.date.defesa14.02.2022pt_BR
dc.description.abstractResumo: Com o aumento da expectativa de vida da população mundial, aumenta-se também o risco de ser acometido por condições inflamatórias crônicas, como as artrites Como consequência, o consumo de fármacos para o tratamento dessas doenças tende a crescer paralelamente A classe de medicamentos mais prescrita aos pacientes com quadros inflamatórios e álgicos são os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), um grupo heterogêneo de compostos que agem com afinidades diferentes inibindo a enzima ciclo-oxigenase (COX) em suas duas isoformas, com efeitos anti-inflamatórios e analgésicos No entanto, os AINES podem apresentar efeitos colaterais amplamente descritos, como danos gastrointestinais, lesão renal aguda e disfunção cardiovascular, usualmente associados ao tempo de uso, seletividade para COX-1/COX-2 e a dose utilizada As pesquisas buscando novas opções farmacológicas para o tratamento dessas condições usando compostos naturais que possam prevenir e tratar os danos causados pelas doenças e pelo uso dos medicamentos tradicionais vem ganhando importância, especialmente os estudos relacionados aos flavonoides No presente estudo, foram avaliadas duas moléculas, a flavanona naringenina que foi testada em modelo de artrite induzida por zimosan, e a hesperidina metil chalcona (HMC), subproduto da flavanona hesperidina após processo de metilação, que foi testada em modelo de lesão renal induzida por diclofenaco sódico A naringenina foi capaz de inibir a dor e edema articulares de maneira dose-dependente, sendo a dose de 5 mg/kg selecionada para os experimentos subsequentes A HMC inibiu o recrutamento de leucócitos, alterações histopatológicas, ativação de NF?B e de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1ß e IL-33), assim como a expressão do RNAm para prepro-ET-1, adicionalmente levando ao aumentou da produção da citocina anti-inflamatória IL-1 A naringenina também inibiu a ativação do inflamassoma (expressão de RNAm para Nlrp3, ASC, caspase-1 e pró-IL-1ß) e estresse oxidativo (redução da expressão de mRNA de gp91phox e produção de ânion superóxido, e aumento dos níveis de GSH), além de aumentar a expressão proteica de Nrf2 em células hematopoiéticas CD45+ e expressão do RNAm para Nrf2 e HO-1 A HMC foi capaz de reduzir os níveis de ureia e creatinina, estresse oxidativo (redução nos níveis de ânion superóxido e aumento na capacidade antioxidante), e produção de citocinas pró-inflamatórias IL-6, IFN-? e IL-33 no sangue na dose de 3 mg/kg Ainda, foi observado que nos rins houve redução do estresse oxidativo (aumento da capacidade antioxidante), redução da produção de citocinas pro-inflamatórias (IL-1ß, IL-6, IFN-? e IL-33), e aumento da produção de IL-1, além de redução das alterações histopatológicas e níveis urinários da enzima NGAL Por fim, a HMC induziu a expressão do RNAm para Nrf2, e para seus genes-alvo HO-1 e Nqo1 no tecido renal As duas moléculas avaliadas demonstraram resultados promissores em modelos pré-clínicos de artrite e lesão renal aguda, merecendo assim atenção clínica adicionalpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: With the increase in life expectancy of the world population, the risk of being affected by inflammatory chronic conditions, such as arthritis, also increases As a consequence, the consumption of drugs for the treatment of these diseases tends to grow in parallel The class of drugs most prescribed to patients with inflammatory and painful conditions are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), a group of compounds that act by inhibiting with varied selectivities the cyclooxygenase enzyme (COX) in its two isoforms, with anti-inflammatory and analgesic effects However, side effects are well described, such as gastrointestinal damage, acute kidney injury and cardiovascular dysfunction, usually associated with the time of use, selectivity to COX-1/COX-2 and the dosage Research seeking new pharmacological tools for the treatment of these conditions, specially approaching natural compounds that can prevent and treat the damage caused by diseases and the use of traditional medicine has been gaining importance, mainly studies related to flavonoids In the present study, two molecules were analyzed, the flavanone naringenin, which was tested in a mouse model of zymosan-induced arthritis, and hesperidin methyl chalcone (HMC), a by-product of the flavanone hesperidin after the methylation process, which was tested in a mouse model of sodium diclofenac-induced acute kidney injury Naringenin was able to inhibit articular pain and swelling in a dose-dependent manner and the dose of 5 mg/kg was selected for further experiments HMC inhibited leukocyte recruitment, histopathological changes, activation of NF?B and pro-inflammatory cytokines (including TNF-a, IL-1ß and IL-33), as well as mRNA expression for prepro-ET-1, additionally leading to increased production of the anti-inflammatory cytokine IL-1 Naringenin also inhibited inflammasome activation (mRNA expression for Nlrp3, ASC, caspase-1 and pro-IL-1ß) and oxidative stress (reduced gp91phox mRNA expression and superoxide anion production, and increased levels of GSH), in addition to increasing Nrf2 protein expression in CD45+ hematopoietic cells and mRNA expression for Nrf2 and HO-1 HMC was able to reduce blood urea and creatinine levels, oxidative stress (reduction in superoxide anion levels and increase in antioxidant capacity), and the levels of pro-inflammatory cytokines IL-6, IFN-? and IL- 33 in the dose of 3 mg/kg Furthermore, it was observed that in the kidneys there was a reduction in oxidative stress (increased antioxidant capacity), a reduction in the production of pro-inflammatory cytokines (IL-1ß, IL-6, IFN-? and IL -33), and increased production of IL-1, in addition to reducing histopathological changes and urinary levels of the NGAL enzyme Finally, HMC induced mRNA expression for Nrf2, and its target genes HO-1 and Nqo1 in the kidney tissue The two molecules evaluated showed promising results in preclinical models of arthritis and acute renal injury, thus deserving additional clinical attentionpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/9058
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectArtritept_BR
dc.subjectTratamentopt_BR
dc.subjectArtritept_BR
dc.subjectTratamento medicamentosopt_BR
dc.subjectFármacospt_BR
dc.subjectArthritis - Treatmentpt_BR
dc.subjectArthritis - Drug treatmentpt_BR
dc.subjectDrugspt_BR
dc.subjectChronic inflammatory - rthritispt_BR
dc.titlePotencial terapêutico de flavonoides : mecanismos analgésico e anti-inflamatório da naringenina em modelo de artrite por zimosan e mecanismo nefroprotetor da hesperidina metil chalcona em modelo de lesão renal por diclofenacopt_BR
dc.typeTesept_BR

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