Participação das citocinas TNF-alfa, IL-1beta e IL-10 em modelo de dor muscular de início tardio (DMIT) em camundongos: modulação pela pentoxifilina e talidomida
| dataload.collectionmapped | 01 - Doutorado - Patologia Experimental | pt_BR |
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| dc.contributor.advisor | Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador] | pt_BR |
| dc.contributor.author | Borghi, Sergio Marques | pt_BR |
| dc.contributor.banca | Amado, Ciomar Aparecida Bersani | pt_BR |
| dc.contributor.banca | Pinge, Marli Cardoso Martins | pt_BR |
| dc.contributor.banca | Moreira, Estefânia Gastaldello | pt_BR |
| dc.contributor.banca | Pavanelli, Wander Rogério | pt_BR |
| dc.coverage.spatial | Londrina | pt_BR |
| dc.date.accessioned | 2024-05-01T14:24:40Z | |
| dc.date.available | 2024-05-01T14:24:40Z | |
| dc.date.created | 2013.00 | pt_BR |
| dc.date.defesa | 12.08.2013 | pt_BR |
| dc.description.abstract | Resumo: A dor muscular de início tardio (DMIT) pode ocorrer como consequência de exercício excêntrico isolado ou de resistência, sendo descrita como dor ou sensação desconfortável após o exercício extenuante ao qual o corpo não está acostumado Caracteriza-se por se desenvolver entre 24-48 horas após a sessão de exercício, principalmente em indivíduos não treinados Apesar de todos os tipos de exercício físico envolverem a contração excêntrica em determinado momento, um exemplo clássico deste tipo de condição é correr em uma descida, ou quando se toca o solo após um salto em distância, ambos os exemplos levam em consideração a ativação de fibras musculares do músculo quadríceps da coxa O processo de transmissão desta informação dolorosa envolve eventos inicialmente periféricos, com ativação de neurônios sensoriais aferentes primários no músculo esquelético, com posteriores sinapses no sistema nervoso central (medula espinhal e centros encefálicos superiores) Este tipo de dor muscular é acompanhada de inflamação local, com lesões ultra-estruturais dos miócitos e suas unidades funcionais, os sarcômeros, associada a liberação de substâncias álgicas, como por exemplo, citocinas, prostaglandinas, glutamato, bradicinina e fator de crescimento do nervo (NGF) Neste sentido, a administração intramuscular de citocinas como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) induz dor muscular Adicionalmente, o miócito do músculo esquelético expressa ambos os receptores do TNF-a, TNFR1 e TNFR2 A interleucina (IL)-1ß, por sua vez, foi a primeira citocina hiperalgésica descrita na literatura Ambos, TNF-a e IL-1ß também são capazes de mediar respostas inflamatórias relacionadas à dor, como por exemplo, recrutamento de leucócitos, modulação das funções celulares e estresse oxidativo Por outro lado, a interleucina- 1 (IL-1) é conhecida por ser uma citocina com funções anti-inflamatórias e anti hiperalgésica De fato, estudos evidenciaram que o tratamento com IL-1 reduz o comportamento nociceptivo em modelos experimentais de dor inflamatória e neuropática A literatura mostra que estudos experimentais e clínicos têm utilizado terapias farmacológicas a base de anti-inflamatórios e glicocorticoides como principal escolha para o tratamento da DMIT Neste contexto, o uso de terapias farmacológicas alternativas, como as terapias anti-citocinas ainda não foram 38avaliadas As drogas “imunosupressoras” pentoxiflina e talidomida, embora descritas como potentes agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores ainda não foram especificamente testadas em estudos que tem como alvo a dor muscular, notavelmente a DMIT Assim, neste trabalho foi investigado o papel do TNF-a e IL- 1 endógenos e IL-1ß (através do tratamento com o antagonista do receptor da IL-1 – IL-1ra) no desenvolvimento e mecanismos da DMIT induzida por protocolo de 44 natação aguda em camundongos, através da avaliação da hiperalgesia mecânica muscular induzida pelo movimento Animais não treinados (sedentários) foram expostos à água em tanque de vidro, separados individualmente em diferentes compartimentos durante 3 segundos (falso-nado), ou para uma única sessão de 3, 6 ou 12 minutos de natação aguda, e a hiperalgesia mecânica muscular, produção de TNF-a, IL-1ß e IL-1 (músculo esquelético e medula espinhal), recrutamento de leucócitos [através da atividade da mieloperoxidase (MPO)], edema (através do diâmetro distal do membro posterior e peso dos músculos sóleo 1 e gastrocnêmio), estresse oxidativo [refletido pelos níveis de glutationa reduzida (GSH) e ânion superóxido no músculo esquelético e medula espinhal] e biomarcadores plasmáticos (cortisol, glicose, lactato e creatina quinase) foram analisados A sessão de natação aguda com duração de 12 minutos induziu hiperalgesia mecânica muscular de maneira tempo dependente, alcançando o pico em 24 horas após o exercício, apresentando desta forma características de DMIT Camundongos deficientes para o receptor TNFR1, ou tratados com IL-1ra, pentoxifilina e talidomida apresentaram significativa redução da hiperalgesia mecânica muscular induzida pela natação aguda Ainda, os níveis de TNF-a, IL-1ß e IL-1 aumentaram 2 e 4 horas após a natação aguda no músculo sóleo e medula espinhal, respectivamente, permanecendo sem alterações no músculo gastrocnêmio Foi também observado aumento bifásico no edema do membro posterior distal (2 e 12-24 horas), e aumento do peso individual do músculo sóleo, mas não do músculo gastrocnêmio após a sessão de natação aguda (24 horas) Por fim, a sessão de exercício agudo induziu aumento na atividade da MPO no músculo sóleo, mas não no gastrocnêmio, e modulação dos níveis do antioxidante não enzimático GSH no músculo sóleo e medula espinhal, novamente sem alterações no músculo gastrocnêmio, com estas últimas respostas sendo dependentes do TNF-a/TNFR1 e da IL-1ß, e revertidas pelo tratamento com pentoxifilina e talidomida Ainda, os elevados níveis plasmáticos de lactato e creatina quinase induzidos pela natação aguda foram reduzidos pelo tratamento com IL-1ra Por outro lado, nos animais deficientes para a IL-1, foram observados aumentos adicionais na hiperalgesia mecânica muscular, atividade de MPO, concentrações do ânion superóxido e redução dos níveis de GSH Concluindo, as citocinas TNF-a (através de sinalização por TNFR1) e IL-1ß, e também IL-1 têm papéis cruciais no desenvolvimento e controle, respectivamente, da DMIT induzida por sessão de natação aguda, com participação inicialmente periférica, no músculo sóleo, e em um segundo momento em regiões centrais, especificamente na medula espinhal, incluindo hiperalgesia mecânica muscular, resposta inflamatória e estresse oxidativo O tratamento com pentoxifilina e talidomida foi capaz de reduzir todas as respostas comportamentais e bioquímicas induzidas pela sessão de natação aguda, tornando possível o seu uso como potencial terapia para o tratamento da DMIT O conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na gênese e evolução da DMIT é importante na intenção de se buscar novas alternativas terapêuticas, incluindo farmacológicas, que possam ser usadas isoladamente ou em associação com outros fármacos, visando minimizar os sintomas deletérios relacionados à DMIT, pois o seu controle, além de contribuir para aprimorar o treinamento de atletas ou mesmo de indivíduos com limitações físicas relacionadas à idade, peso ou lesões musculares e também treinamento físico intenso, como por exemplo, os militares, favorece a recuperação mais rápida de atletas e inclusão de pacientes com doenças crônicas em protocolos de reabilitação que incluem atividade física, levando-se em consideração que a dor muscular é um ponto negativo para o início e/ou continuidade da prática de exercícios físicos regulares | pt_BR |
| dc.description.abstractother1 | Abstract: Delayed-onset muscle soreness (DOMS) may occur as a result of isolated eccentric or resistance exercise, and is described as pain or uncomfortable sensation, after strenuous exercise, in which the body is unaccustomed DOMS is characterized by developing between 24-48 after the exercise session, mainly in untrained people Despite all types of physical exercises involve eccentric contractions at a given moment, a classical example of this condition is downhill running, or when it touches the ground after a long jump, both examples considering activation of thigh quadriceps muscle fibers The process of transmission of this painful information involves initially peripheral events, with activation of primary sensory afferent neurons in skeletal muscle, with subsequent synapses in central nervous system (spinal cord and higher brain centers) This type of muscle pain is accompanied by local inflammation, with ultrastructural damage of myocyte and its functional unit, the sarcomere, associated with the release of algesic substances, such as cytokines, prostaglandins, glutamate, bradykinin and nerve growth factor (NGF) In this sense, the intramuscular administration of cytokines like tumor necrosis factor alpha (TNF-a) induces muscle Additionally, skeletal muscle myocyte expresses both receptors of TNF-a, TNFR1 and TNFR2 The interleukin (IL)-1ß, in turn, was the first hyperalgesic cytokine described in the literature Both TNF-a and IL-1ß are also able to mediate inflammatory responses related to pain, eg leucocyte recruitment, modulation of cellular function and oxidative stress On the other hand, interleukin-1 (IL-1) is known to be a cytokine with anti-inflammatory and anti-hyperalgesic action Indeed, studies have shown that the treatment with IL-1 reduces nociceptive behavior in experimental models of inflammatory and neuropathic pain The literature shows that experimental and clinical studies have used pharmacological therapies based on anti-inflammatory and glucocorticoids as the main choice for the treatment of DOMS In this context, the use of alternative pharmacological therapies, like anti-cytokines therapies, not yet been evaluated “Immunosuppressive” drugs like pentoxifylline and thalidomide though described as potent anti-inflammatory and imunomodulatory agents, have not been specifically tested in studies that targets muscle pain, notably DOMS Thus, it will be investigated the role of endogenous TNF-a and IL-1 and also IL-1ß (by the treatment with IL-1 receptor antagonist – IL-1ra) in the development and mechanism of intense acute swimming-induced DOMS in mice, by evaluation of movement-induced muscle mechanical hyperalgesia Untrained animals (sedentary) were exposed to water in a glass tank, individually separated in different compartments during 3 seconds (sham), or for a single session of 3, 6 or 12 minutes of intense acute swimming, and the muscle mechanical hyperalgesia, TNF- a, IL-1ß and IL-1 production (skeletal muscle and spinal cord), leucocyte recruitment [by myeloperoxidase (MPO)], edema (through the distal hind limb diameter and weight of the soleus and gastrocnemius muscles), oxidative stress [reflected by glutathione reduced Levels (GSH) and superoxide anion production in skeletal muscle and spinal cord] and plasmatic biomarkers (cortisol, glucose, lactate and creatine kinase) was analyzed The intense acute swimming induced muscle mechanical hyperalgesia in time dependent-manner, peaking 24 hours after the exercise, thereby presenting characteristics of DOMS TNFR1 deficient 1 or IL-1ra, pentoxifylline and thalidomide treated mice showed significant reduction in muscle mechanical hiperalgesia induced by intense acute swimming Moreover, TNF-a, IL- 1ß and IL-1 levels were increased 2 and 4 hours after the intense acute swimming in the soleus muscle and spinal cord, respectively, remaining unchanged in gastrocnemius muscle Were also observed a biphasic increase in edema distal hind limb (2 e 12-24 hours), and increases in individual weight of the soleus, but not in the gastrocnemius muscle after the intense acute swimming session (24 hours) Lastly, the intense acute swimming session induced increases in MPO activity in the soleus, but not gastrocnemius muscle, and modulations of the levels of non-enzymatic antioxidant GSH in the soleus muscle and spinal cord, again without alterations in gastrocnemius muscle, with these latter responses being dependent on TNF- a/TNFR1 and IL-1ß, and reversed by pentoxifylline and thalidomide treatment Furthermore, the intense acute swimming-induced increased plasmatic levels of lactate and creatine kinase were reduced by IL-1ra treatment By your turn, in IL-1 deficient animals, were observed additional increases in muscle mechanical hyperalgesia, MPO activity, superoxide anion levels and reducing levels of GSH Concluding, the cytokines TNF-a (via TNFR1 signaling) and IL-1ß, and also IL-1 have key roles in the development and control, respectively of delayed-onset muscle soreness (DOMS) induced by intense acute swimming, initially by a peripheral participation, in soleus muscle, and in a second moment in central sites, specifically spinal cord, including muscle inflammatory hyperalgesia and oxidative stress Pentoxifylline and thalidomide treatment were capable to reduce all behavioral and biochemical responses induced by intense acute swimming, making possible their use as a potential therapy for the treatment of DOMS Knowledge of the mechanism involved in DOMS genesis and evolution is important in intension to seek new alternative therapies, including pharmacological, which may be used alone or in association with other drugs, to minimize the deleterious symptoms that occurring in parallel with DOMS, because its control, besides contribute to improve the training of athletes or even individuals with physical disabilities related to age, weight or skeletal muscle injuries and also intense physical training such as military settings, favors faster recovery of athletes and inclusion of patients with chronic diseases in rehabilitation programs that include physical activities, take into account that muscle pain is a negative point for the start and/or continuity of regular physical exercise practice | pt_BR |
| dc.description.notes | Tese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimental | pt_BR |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.uel.br/handle/123456789/14088 | |
| dc.language | por | |
| dc.relation.coursedegree | Doutorado | pt_BR |
| dc.relation.coursename | Patologia Experimental | pt_BR |
| dc.relation.departament | Centro de Ciências Biológicas | pt_BR |
| dc.relation.ppgname | Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimental | pt_BR |
| dc.subject | Músculos | pt_BR |
| dc.subject | Tratamento | pt_BR |
| dc.subject | Exercícios físicos | pt_BR |
| dc.subject | Dor | pt_BR |
| dc.subject | Agentes antiinflamatórios | pt_BR |
| dc.subject | Treatment | pt_BR |
| dc.subject | Muscles | pt_BR |
| dc.subject | Antiinflamatory agents | pt_BR |
| dc.subject | Experimental pathology | pt_BR |
| dc.subject | Exercise | pt_BR |
| dc.subject | Pain | pt_BR |
| dc.subject | Muscles- | pt_BR |
| dc.title | Participação das citocinas TNF-alfa, IL-1beta e IL-10 em modelo de dor muscular de início tardio (DMIT) em camundongos: modulação pela pentoxifilina e talidomida | pt_BR |
| dc.type | Tese | pt_BR |
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