3,3’,5,5’-Tetrametoxibifenil-4,4’-diol induz apoptose e potencializa a citotoxicidade de doxorrubicina via estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e autofagia em linhagens de câncer de mama triplo negativo
Data
2026-02-06
Autores
Inoue, Fabricio Seidy Ribeiro
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Resumo
O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é o subtipo mais agressivo e metastático, caracterizado por alta instabilidade genômica, mutações em TP53, dependência de CDK1 para progressão do ciclo celular e estresse oxidativo elevado. O 3,3’,5,5’-tetrametoxibifenil-4,4’-diol (TMBP) demonstrou, por meio de análises de docking molecular, interação com CDK1 no sítio inibitório Tyr15, redução da expressão de CDK1 e seletividade para células tumorais TP53 mutantes. Neste trabalho, investigamos o perfil transcriptômico e os processos biológicos modulados pelo TMBP, bem como seus efeitos antitumorais isolado e em combinação com doxorrubicina (DOX) em linhagens de CMTN. A atividade metabólica celular (resazurina) foi utilizada para determinar os valores da concentração inibitória de 50% (IC50) nas linhagens HB4a (não tumoral), MDA-MB-231 e MDA-MB-468. Na etapa transcriptômica, as células MDA-MB-231 tratadas com TMBP foram analisadas por microarranjo (Affymetrix Human GeneChip 1.0 ST), identificando genes diferencialmente expressos (DEGs) e vias biológicas enriquecidas. Esses achados foram validados por ensaios de apoptose, atividade de caspase-3/7 e ensaio de migração. Em seguida, as três linhagens foram tratadas com combinações TMBP+DOX e avaliadas por modelagem de sinergismo (ZIP), ensaio do cometa, ciclo celular, apoptose, ERO, ??m, gotículas lipídicas e organelas vesiculares ácidas, atividade de caspase-3/7, quantificação de vacúolos autofágicos e análises bioquímicas para marcadores de estresse oxidativo. O tratamento com TMBP em células MDA-MB-231 resultou em 108 DEGs associados à apoptose, via TGF-ß/SMAD e reconhecimento/reparo de DNA, além de aumento de apoptose, ativação de caspase-3/7 e redução da migração celular. O tratamento combinado (TMBP+DOX) apresentou efeitos citotóxicos aditivos a sinérgicos seletivamente nas células de CMTN, preservando a viabilidade das células não tumorais. Mecanisticamente, a associação potencializou a parada do ciclo celular em G1, potencializou a morte celular por apoptose, promoveu maior acúmulo de ERO e disfunção mitocondrial, evidenciada pela perda do ??m e danos ultraestruturais. O tratamento induziu autofagia e elucidou seu papel citóxico no processo de morte celular. A depleção de defesas antioxidantes causadas pelo tratamento, incluindo SOD, GPx e GSH, revelou colapso redox, particularmente em células MDA-MB-231, destacando a suscetibilidade específica desse subtipo ao estresse oxidativo. Em conjunto, os dois estudos demonstram que o TMBP apresenta potente atividade antitumoral, isolado ou associado à DOX, reforçando o TMBP como um candidato terapêutico promissor para terapias direcionadas ao CMTN e outros tumores que compartilham de vulnerabilidades similares.
Descrição
Palavras-chave
Câncer de mama triplo negativo, TMBP, Apoptose, Estresse oxidativo, Sinergismo, Câncer de mama, Doxorrubicina (DOX), Ciclo celular, Expressão gênica, Reparo de DNA