Abordagens multidimensionais na depressão resistente ao tratamento : variantes genéticas de MTHFR, mecanismos epigenéticos, características clínicas e aspectos psicossociais

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorNunes, Sandra Odebrecht Vargas
dc.contributor.authorMoraes, Juliana Brum
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.bancaLiboni, Marcos
dc.contributor.bancaSoares, Maria Rita Zoéga
dc.contributor.bancaUrbano, Mariana Ragassi
dc.coverage.extent235 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-08-24T17:40:53Z
dc.date.available2026-08-24T17:40:53Z
dc.date.issued2026-02-26
dc.description.abstractINTRODUÇÃO: A depressão resistente ao tratamento (DRT) constitui um importante desafio clínico e científico, desde a heterogeneidade de seus critérios de definição e dificuldades na comparabilidade dos estudos publicados, até a maior gravidade de sintomas, recorrência, prejuízo funcional e aumento do risco de suicídio. Evidências crescentes indicam que a DRT resulta da interação entre fatores genéticos, epigenéticos, clínicos e psicossociais. Entre eles, variantes genéticas do MTHFR têm sido associadas tanto à vulnerabilidade ao Transtorno Depressivo Maior (TDM) quanto à resistência ao tratamento, com potenciais implicações terapêuticas. OBJETIVOS: Este estudo investigou a associação entre as variantes genéticas do MTHFR 677C>T (rs1801133) e 1298A>C (rs1801131) e a DRT, focando em como a redução prevista da atividade enzimática afeta marcadores de gravidade clínica, a funcionalidade e resposta ao tratamento. Além de revisar a literatura e analisar fatores psicossociais como experiências adversas na infância (ACEs) e adesão ao tratamento, a pesquisa realizou a adaptação e validação para o português da escala Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ). Por fim, o trabalho avaliou o potencial translacional de um programa educacional baseado no modelo Training of Trainers (ToT) para capacitar profissionais de saúde em mecanismos epigenéticos e interações gene-ambiente no TDM. MÉTODOS: O primeiro estudo consistiu em uma revisão sistemática conduzida de acordo com as diretrizes do PRISMA, com o objetivo de investigar a associação entre variantes do MTHFR (677C>T e 1298A>C) e DRT. O segundo estudo teve delineamento metodológico e realizou a validação do MGH-ATRQ para o português em uma amostra de 156 pacientes com TDM. As propriedades psicométricas do instrumento foram avaliadas por meio de análises de concordância, sensibilidade, especificidade e acurácia. O terceiro estudo adotou um delineamento observacional transversal, com 78 pacientes adultos com TDM, a fim de investigar a associação entre atividade enzimática predita da MTHFR, gravidade clínica, resistência ao tratamento, funcionalidade e ACEs. As análises estatísticas incluíram testes comparativos e modelos de regressão. O quarto estudo apresentou o desenvolvimento e a avaliação de um módulo educacional baseado no modelo ToT, com metodologias ativas e aprendizagem baseada em casos (CBL), para capacitar 47 profissionais de saúde a compreender a interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais no TDM. RESULTADOS: Os resultados foram apresentados e discutidos em um artigo de revisão sistemática e três artigos originais. No primeiro artigo, sete estudos atenderam aos critérios de inclusão, e os resultados indicam uma possível ligação entre as variantes do MTHFR 677C>T e 1298A>C e um risco aumentado de DRT. A variabilidade nos desenhos dos estudos, nas definições de DRT e em fatores de confusão contribuem para as inconsistências nos resultados. No segundo artigo, o MGH-ATRQ classificou com precisão os indivíduos como portadores de DRT em comparação com os critérios clínicos padrão, demonstrando sensibilidade de 88,89% e especificidade de 97,56%. Os casos de DRT apresentaram maior gravidade depressiva, maior comprometimento funcional, menor adesão à medicação e maiores taxas de experiências adversas na infância. No terceiro artigo, 78 pacientes com atividade enzimática prevista de MTHFR reduzida (=50%) apresentaram maior gravidade dos sintomas depressivos (HDRS-17: 12,1 ± 6,8 vs 9,1 ± 5,0; p = 0,04), maior frequência de episódios depressivos (=3 episódios: 86,2% vs 63,3%; p = 0,04), mais tentativas de suicídio (24,1% vs 6,1%; p = 0,03) e maior uso de antipsicóticos como adjuvantes (27,6% vs 8,2%; p = 0,04). O comprometimento funcional nos domínios de trabalho/escola, social e familiar foi significativamente pior no grupo com baixa atividade ( p = 0,05). Pontuações mais altas de ACEs foram associadas a maior gravidade do TDM em todos os subgrupos, particularmente entre pacientes com atividade reduzida de MTHFR e DRT. No quarto artigo, resultados qualitativos indicaram que os participantes desenvolveram uma compreensão mais ampla do TDM. Os relatos sugeriram maior sensibilidade a apresentações clínicas não específicas, e maior consciência de como a história de vida e os fatores contextuais podem contribuir para a vulnerabilidade ao TDM. CONCLUSÕES: Embora as evidências sugiram um papel para as variantes do MTHFR na DRT, a heterogeneidade entre os estudos limita conclusões definitivas. Pesquisas futuras devem padronizar as definições de DRT, controlar os fatores de confusão e explorar a integração de testes genéticos na prática clínica. A versão brasileira do MGH-ATRQ é um instrumento válido para detectar pacientes com DRT e pode ser uma ferramenta útil tanto no contexto clínico quanto em protocolos de pesquisa. Amostras maiores e mais diversas serão importantes em estudos futuros para confirmar ainda mais a robustez psicométrica e a validade externa da versão brasileira do MGH-ATRQ. A estratificação funcional baseada na atividade prevista da MTHFR pode ajudar a identificar subgrupos clinicamente vulneráveis e refinar a avaliação prognóstica no TDM. Estratégias educacionais baseadas em ToT e CBL podem apoiar a disseminação do conhecimento epigenético entre profissionais de saúde e promover sua aplicação na prática. LIMITAÇÕES: Uma limitação significativa da revisão sistemática é a ausência de uma meta-análise, devido à heterogeneidade entre os estudos. Em nosso estudo, a definição de DRT baseou-se apenas em resposta farmacológica, excluindo estratégias de psicoterapia ou neuromodulação. Os participantes foram recrutados em clínicas psiquiátricas privadas, o que pode limitar a generalização dos resultados para outras populações. No relato de experiência educacional, a ausência de uma avaliação do conhecimento prévio dos participantes limitou a capacidade de quantificar os ganhos de aprendizagem. Além disso, os resultados educacionais podem estar sujeitos a viés de relato. Por fim, a sustentabilidade e o impacto a longo prazo da disseminação do conhecimento não foram avaliados sistematicamente, com tal recomendação para estudos futuros.
dc.description.abstractother1INTRODUCTION: Treatment-resistant depression (TRD) represents a major clinical and scientific challenge, ranging from the heterogeneity of its definitional criteria and difficulties in comparing published studies to increased symptom severity, recurrence, functional impairment, and elevated suicide risk. Growing evidence indicates that TRD results from the interaction of genetic, epigenetic, clinical, and psychosocial factors. Among these, genetic variants of the MTHFR gene have been associated with both vulnerability to major depressive disorder (MDD) and treatment resistance, with potential therapeutic implications. OBJECTIVES: This study investigated the association between MTHFR genetic variants 677C>T (rs1801133) and 1298A>C (rs1801131) and TRD, focusing on how predicted reductions in enzymatic activity affect markers of clinical severity, functioning, and treatment response. In addition to reviewing the literature and analyzing psychosocial factors such as adverse childhood experiences (ACEs) and treatment adherence, this research included the cross-cultural adaptation and validation of the Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) for Brazilian Portuguese. Finally, the study evaluated the translational potential of an educational program based on the Training of Trainers (ToT) model to capacitate healthcare professionals in epigenetic mechanisms and gene–environment interactions in MDD. METHODS: The first study consisted of a systematic review conducted according to PRISMA guidelines, aiming to investigate the association between MTHFR variants (677C>T and 1298A>C) and TRD. The second study employed a methodological design to validate the MGH-ATRQ in Portuguese in a sample of 156 patients with MDD. Psychometric properties were assessed through agreement analyses, sensitivity, specificity, and accuracy. The third study adopted a cross-sectional observational design involving 78 adult patients with MDD to examine associations between predicted MTHFR enzymatic activity, clinical severity, treatment resistance, functioning, and ACEs. Statistical analyses included comparative tests and regression models. The fourth study described the development and evaluation of an educational module based on the ToT model, using active methodologies and case-based learning (CBL), to train 47 healthcare professionals to understand the interaction between genetic, epigenetic, and environmental factors in MDD. RESULTS: The results were presented and discussed in one systematic review and three original articles. In the first article, seven studies met the inclusion criteria, and findings suggested a possible association between MTHFR 677C>T and 1298A>C variants and increased risk of TRD. Variability in study designs, TRD definitions, and confounding factors contributed to inconsistent findings. In the second article, the MGH-ATRQ accurately classified individuals with TRD compared to standard clinical criteria, demonstrating sensitivity of 88.89% and specificity of 97.56%. TRD cases showed greater depressive severity, worse functional impairment, lower medication adherence, and higher rates of ACEs. In the third article, patients with reduced predicted MTHFR enzymatic activity (=50%) exhibited greater depressive symptom severity (HDRS-17: 12.1 ± 6.8 vs. 9.1 ± 5.0; p = 0.04), higher frequency of depressive episodes (=3 episodes: 86.2% vs. 63.3%; p = 0.04), more suicide attempts (24.1% vs. 6.1%; p = 0.03), and greater use of antipsychotics as adjunctive treatment (27.6% vs. 8.2%; p = 0.04). Functional impairment across work/school, social, and family domains was significantly worse in the low-activity group (p = 0.05). Higher ACE scores were associated with greater MDD severity across all subgroups, particularly among patients with reduced MTHFR activity and TRD. In the fourth article, qualitative findings indicated that participants developed a broader understanding of MDD, with reports suggesting increased sensitivity to non-specific clinical presentations and greater awareness of how life history and contextual factors contribute to vulnerability to MDD. CONCLUSIONS: Although evidence suggests a role for MTHFR variants in TRD, heterogeneity across studies limits definitive conclusions. Future research should standardize TRD definitions, control for confounding factors, and explore the integration of genetic testing into clinical practice. The Brazilian version of the MGH-ATRQ is a valid instrument for identifying patients with TRD and may be useful in both clinical and research settings. Larger and more diverse samples are needed to further confirm the psychometric robustness and external validity of the Brazilian version of the MGH-ATRQ. Functional stratification based on predicted MTHFR enzymatic activity may help identify clinically vulnerable subgroups and refine prognostic assessment in MDD. Educational strategies based on ToT and CBL may support the dissemination of epigenetic knowledge among healthcare professionals and promote its application in clinical practice. LIMITATIONS: A major limitation of the systematic review was the absence of a meta-analysis due to study heterogeneity. In our study, TRD was defined solely based on pharmacological response, excluding psychotherapy or neuromodulation strategies. Participants were recruited from private psychiatric clinics, which may limit generalizability. In the educational intervention, the absence of baseline knowledge assessment limited the ability to quantify learning gains, and outcomes may be subject to self-report bias. Long-term sustainability and impact of knowledge dissemination were not systematically evaluated and should be addressed in future studies.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19539
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectDepressão resistente ao tratamento
dc.subjectMTHFR
dc.subjectEpigenética
dc.subjectExperiências adversas na infância
dc.subjectFuncionalidade
dc.subjectFarmacogenética
dc.subjectTentativa de suicídio
dc.subjectBiomarcadores
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsTreatment-resistant depression
dc.subject.keywordsMTHFR
dc.subject.keywordsEpigenetics
dc.subject.keywordsAdverse childhood experiences
dc.subject.keywordsFunctionality
dc.subject.keywordsPharmacogenetics
dc.subject.keywordsSuicide attempt
dc.subject.keywordsBiomarkers
dc.titleAbordagens multidimensionais na depressão resistente ao tratamento : variantes genéticas de MTHFR, mecanismos epigenéticos, características clínicas e aspectos psicossociais
dc.title.alternativeMultidimensional approaches to treatment-resistant depression : MTHFR genetic variants, epigenetic mechanisms, clinical characteristics, and psychosocial aspects
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

Arquivos

Pacote Original
Agora exibindo 1 - 2 de 2
Imagem de Miniatura
Nome:
CS_CIS_Dr_2026_Moraes_Juliana_B.pdf
Tamanho:
2.59 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Texto completo ID 194705
Baixar
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
CS_CIS_Dr_2026_Moraes_Juliana_B_TERMO.pdf
Tamanho:
209.15 KB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Termo de autorização
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
license.txt
Tamanho:
555 B
Formato:
Item-specific license agreed to upon submission
Descrição:
Baixar

Coleções

01 - Doutorado - Ciências da Saúde