Avaliação dos mecanismos analgésicos e anti-inflamatórios de probucol em modelos de inflamação aguda em camundongos

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorZucoloto, Amanda Zaparolipt_BR
dc.contributor.bancaDionisio, Andressa de Freitas Mendespt_BR
dc.contributor.bancaCeravolo, Graziela Scaliantipt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:57:46Z
dc.date.available2024-05-01T14:57:46Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa22.02.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: Probucol é um composto polifenólico sintético clinicamente utilizado na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares No entanto, estudos têm demonstrado seu efeito benéfico em modelos experimentais de outras doenças inflamatórias, como diabetes, doença de Huntington e lesão isquêmica Dentre os possíveis mecanismos de ação da droga, já foram descritos aumento de antioxidantes endógenos e inibição de citocinas pró-inflamatórias Estudos in vitro demonstraram também que probucol inibe ativação de NF-?B e expressão de moléculas de adesão envolvidas no recrutamento celular A ativação clássica de NF-?B é crucial para produção de mediadores pró-hiperalgésicos como TNF-a, IL-6 e IL-1ß em quadros de dor inflamatória Dessa forma, a fim de investigar o potencial analgésico e anti-inflamatório de probucol, o presente trabalho utilizou modelos de inflamação aguda induzida por carragenina ou lipopolissacarídeo (LPS) e sub-aguda por adjuvante completo de Freund (CFA) A dor manifesta foi avaliada por número de contorções abdominais em 2 minutos (induzida por ácido acético ou fenil-p-benzoquinona) e número de sacudidas de pata e tempo gasto lambendo a pata em 3 minutos após estímulo por CFA Nos modelos de inflamação aguda por carragenina ou LPS, os animais receberam probucol vo 1 h antes do estímulo A hiperalgesia mecânica e térmica foram avaliadas 1, 3 e 5 h após o estímulo utilizando analgesímetro digital e placa quente, respectivamente A atividade de N-acetilglicosamina e mieloperoxidase foram avaliadas 5 h após o estímulo como marcadores de recrutamento de macrófragos e neutrófilos, respectivamente O recrutamento celular total e diferencial na cavidade peritoneal foram avaliados 5 h após carragenina e 6 h após LPS Parâmetros de estresse oxidativo foram avaliados na pata 3 h após o estímulo A produção de citocinas e a ativação de NF-?B foram avaliadas 3 h após o estímulo, por ELISA No modelo de inflamação aguda por LPS, o recrutamento de neutrófilos na cavidade peritoneal foi avaliado por imunofluorescência utilizando-se camundongos Lysm-eGFP Adicionalmente, a produção de citocinas e a atividade de NF-?B foram avaliadas em macrófagos RAW 2647 estimulados por LPS Probucol, na dose de 3 mg/kg, inibiu dor manifesta, hiperalgesia mecânica e térmica; recrutamento celular na pata e na cavidade peritoneal; produção de citocinas e ativação de NF-?B em ambos os modelos Nessa dose, não foi observado efeito antioxidante Probucol, na concentração de 5 µM, inibiu produção de citocinas e atividade de NF-?B in vitro Esses resultados contribuem para o estudo dos mecanismos anti-inflamatórios de probucol e demonstram seu potencial analgésico em modelos de inflamação aguda Posteriormente avaliamos sua atividade analgésica em regime de pós-tratamento, contínuo, em modelo de dor persistente por CFA Probucol, na dose de 3 mg/kg, inibiu hiperalgesia térmica e mecânica e recrutamento de neutrófilos na pata Esses resultados foram acompanhados de inibição de TNF-a, IL-6 e IL-1ß na pata e medula espinal Conclui-se, portanto, que probucol apresenta efeito benéfico em modelos de inflamação aguda e sub-aguda a partir da inibição de NF-?B culminando na redução de produção de citocinas pró-hiperalgésicas e recrutamento celularpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Probucol is a synthetic polyphenolic compound clinically used in the prevention and treatment of cardiovascular diseases Nonetheless its beneficial effects have been reported in experimental models of other inflammatory diseases such as diabetes, Huntington’s disease and ischemic injury Probucol-mediated increase of endogenous antioxidants and inhibition of pro-inflammatory cytokines are among its putative mechanisms of actions In vitro studies have demonstrated that probucol inhibits NF-?B activation and expression of adhesion molecules involved in cellular recruitment Activation of NF-?B classical pathway is crucial for the production of pro-hyperalgesic mediators such as TNF-a, IL-6 and IL-1ß in the context of inflammatory pain In order to investigate the analgesic and anti-inflammatory potential of probucol, the present work used models of acute inflammation induced by carrageenan or lipopolysaccharide (LPS) and a model of subacute inflammation by complete Freund adjuvant (CFA) Overt pain-like behavior was evaluated by number of abdominal writhings during 2 minutes (induced by acetic acid or phenyl-p-benzoquinone) and number of paw flinches and time spent licking the paw over 3 minutes post CFA In models of acute inflammation by carrageenan or LPS, mice received probucol po 1 h before stimulus Mechanical and thermal hyperalgesia were evaluated 1, 3 and 5 h post stimulus using a digital analgesiometer and hot plate, respectively N-acetylglucosamine and myeloperoxidase activities were evaluated 5 h post stimulus as markers of macrophage and neutrophil recruitment, respectively Total and differential cellular recruitment in peritoneal cavity were evaluated 5 h post carrageenan and 6 h post LPS Parameters of oxidative stress were assessed in paw tissue 3 h post stimulus Cytokine production and NF-?B activation were also evaluated 3 h post stimulus by ELISA In the model of acute inflammation by LPS, neutrophil recruitment was also evaluated by immunofluorescence using Lysm-eGFP mice Additionally, cytokine production and NF-?B activity were evaluated in RAW 2647 macrophages stimulated with LPS Probucol at 3 mg/kg inhibited overt pain-like behavior; mechanical and thermal hyperalgesia; cellular recruitment in paw and peritoneal cavity; production of cytokines as well as NF-?B in both models At this dose we have not observed antioxidant effect Probucol at 5 µM inhibited cytokine production and NF-?B activity in vitro These results contribute to the elucidate probucol’s anti-inflammatory mechanism and demonstrated its inflammatory potential in models of acute inflammation Later we have evaluated its analgesic activity in post-treatment regimen in model of persistent pain induced by CFA Probucol at 3 mg/kg inhibited mechanical and thermal hyperalgesia as well as neutrophil recruitment in paw These results were accompanied by inhibition of TNF-a, IL-6 and IL-1ß in paw and spinal cord In conclusion we have shown that probucol presents beneficial effects in models of acute and subacute inflammation through inhibition of NF-?B In turn it culminates in reduction of pro-hyperalgesia cytokines and cellular recruitmentpt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15801
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectDorpt_BR
dc.subjectInflamaçãopt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectAnalgésicospt_BR
dc.subjectAgentes antiinflamatóriospt_BR
dc.subjectPainpt_BR
dc.subjectInflammationpt_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.titleAvaliação dos mecanismos analgésicos e anti-inflamatórios de probucol em modelos de inflamação aguda em camundongospt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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