Avaliação dos mecanismos antiproliferativos da goniotalamina em linhagens mamárias de adenocarcinoma (MCF-7) e de epitélio não tumoral (HB4A)

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dc.contributor.advisorMantovani, Mário Sérgio [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSemprebon, Simone Cristinept_BR
dc.contributor.bancaSofia, Silvia Helenapt_BR
dc.contributor.bancaMazzuco, Tânia Longopt_BR
dc.contributor.bancaTavares, Denise Crispimpt_BR
dc.contributor.bancaSaffi, Jeniferpt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:46:23Z
dc.date.available2024-05-01T14:46:23Z
dc.date.created2015.00pt_BR
dc.date.defesa11.05.2015pt_BR
dc.description.abstractResumo: A (R)-Goniotalamina (R-GNT) é uma estiril lactona encontrada em plantas do gênero Goniothalamus sp, que apresenta propriedade antiproliferativa contra inúmeras linhagens tumorais A (S)-Goniotalamina (R-GNT) é o enantiômero sintético da R-GNT e suas propriedades biológicas são pouco compreendidas Nesse contexto, o objetivo desse estudo foi avaliar os mecanismos antiproliferativos da (R)-Goniotalamina e (S)-Goniotalaminana nas linhagens mamárias de adenocarcinoma MCF-7 e de epitélio não-tumoral HB4a O potencial da goniotalamina em inibir a proliferação celular foi avaliado pelo ensaio de citotoxicidade MTT e pela análise da cinética de crescimento celular (xCELLigence, Real Time Cell Analyzer) Os mecanismos antiproliferativos foram investigados por meio da análise do potencial dessas moléculas em induzir danos ao DNA (Ensaio do cometa), causar alterações na dinâmica do ciclo celular (iodeto de propídeo, citometria de fluxo) e induzir apoptose (Anexina V e 7-amino-actinomicina D, citometria de fluxo) Além disso, foi realizada a análise da expressão relativa de genes regulatórios do ciclo celular (ciclinas, CDKs e CKIs), apoptose (CASP8 e CASP9) e do gene responsivo ao estresse genotóxico GADD45a A exposição de ambas as linhagens às concentrações de 1-1 µM de D e R-GNT levou à redução na viabilidade e inibição do crescimento celular O enantiômero natural R-GNT foi mais eficaz para ambas as linhagens celulares do que o enantiômero R-GNT, e causou genotoxicidade, parada de ciclo celular e indução de apoptose A inibição do ciclo celular causada pela R-GNT foi mediada pela regulação positiva de inibidores de CDKs e de GADD45a, e pela regulação negativa de ciclinas e CDKs A S-GNT, por sua vez, causou parada de ciclo celular na fase G/G1 e genotoxicidade nas células MCF-7 e induziu apoptose somente nas células HB4a, sem causar genotoxicidade Logo, a atividade antiproliferativa da GNT está relacionada ao seu potencial em induzir parada do ciclo celular, genotoxicidade e apoptose em células mamáriaspt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The (R)-goniotalamina (R-GNT) is a lactone styryl found in plants of the genre Goniothalamus sp, which has antiproliferative property against several tumor cell lines The (S)-goniothalamin (S-GNT) is the synthetic enantiomer of R-GNT and their biological properties are poorly understood In this context, the aim of this study was to evaluate the antiproliferative mechanisms of R-GNT and S-GNT for MCF-7 breast cancer cells and epithelial mammary HB4a cells The potential of goniothalamin to inhibit cell proliferation was assessed by MTT cytotoxicity assay and by the cell growth kinetics analysis (xCELLigence, Real Time Cell Analyzer) The antiproliferative mechanism was investigated by the analysis of the potential of these molecules to induce DNA damage (comet assay), to cause changes in cell cycle dynamics (propidium iodide, flow cytometry) and to induce apoptosis (Annexin V and 7-amino -actinomicina D, flow cytometry) In addition, in order to understand the molecular mechanisms of action of R-GNT, was performed the analysis of relative expression of cell cycle regulatory genes (cyclins, CDKs and CKIs), apoptosis (CASP8 and CASP9) and of responsive gene to genotoxic stress GADD45a Exposure of both cell lines to concentrations of 1-1 µM of R and S-GNT led to a dose and time-dependent reduction in cell viability and inhibition of cell growth The natural enantiomer R-GNT was more effective for both cell lines than the S-GNT and caused genotoxicity, cell cycle arrest and apoptosis induction The cell cycle inhibition caused by R-GNT was mediated by upregulation of CIP/KIP cyclin-kinase inhibitors and GADD45a and by downregulation of cyclins and CDKs The S-GNT, in turn, was able to cause G/G1 cell cycle arrest and genotoxicity in MCF-7 cells and apoptosis induction only in HB4a cells Therefore, the antiproliferative activity of the GNT is related to its potential to induce cell cycle arrest, genotoxicity and apoptosis in mammary cellspt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15242
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameGenética e Biologia Molecularpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.institutionnameEMBRAPApt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.subjectCélulas cancerosaspt_BR
dc.subjectGoniotalaminapt_BR
dc.subjectCiclo celularpt_BR
dc.subjectApoptosept_BR
dc.subjectToxicologia genéticapt_BR
dc.subjectCancer cellspt_BR
dc.subjectCell cyclept_BR
dc.subjectGenetic toxicologypt_BR
dc.titleAvaliação dos mecanismos antiproliferativos da goniotalamina em linhagens mamárias de adenocarcinoma (MCF-7) e de epitélio não tumoral (HB4A)pt_BR
dc.typeTesept_BR

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