Efeito do fator de necrose tumoral a (TNFa) na neoglicogênese e na resposta hepática a insulina

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorSouza, Helenir Medri de [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorRocha, Aline Franco dapt_BR
dc.contributor.bancaBazotte, Roberto Barbosapt_BR
dc.contributor.bancaMurad, Glaucia Regina Borbapt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:33:58Z
dc.date.available2024-05-01T11:33:58Z
dc.date.created2012.00pt_BR
dc.date.defesa04.05.2012pt_BR
dc.description.abstractResumo: O fator de necrose tumoral a (TNFa) é uma citocina pró-inflamatória multifuncional, envolvida em muitas respostas biológicas tanto no estado normal como em situações patológicas, que exerce efeitos importantes no metabolismo de proteínas, lipídeos e carboidratos Uma produção aumentada de TNFa como ocorre no câncer, no diabetes tipo 2 e na obesidade tem sido correlacionada a muitas anormalidades metabólicas presentes nestas doenças Contudo, uma associação entre o TNFa e as alterações da neoglicogênese hepática em portadores de câncer ainda não foi estabelecida De fato, o efeito do TNFa na neoglicogênese hepática tem sido pouco investigado e os resultados disponíveis são controversos Por outro lado, apesar do efeito bem estabelecido do TNFa na indução de resistência insulínica em vários estados patológicos e na inibição da cascata de sinalização da insulina, há poucos estudos avaliando sua influência sobre os efeitos da insulina no fígado Diante disto, os objetivos deste trabalho foram avaliar o efeito do TNFa na neoglicogênese hepática a partir de vários precursores de glicose, bem como na ação supressiva da insulina sobre a produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc Para tanto, o TNFa (1 µg/Kg) foi administrado endovenosamente (veia peniana) em ratos machos Wistar (2-23 g) e, depois de 1 ou 6 horas, a neoglicogênese e a resposta à insulina no catabolismo do glicogênio foram avaliadas em perfusão de fígado in situ Para avaliação da neoglicogênese e de parâmetros metabólicos relacionados, os fígados de ratos com 24 horas de jejum foram submetidos à perfusão com o tampão Krebs-Hanseleit (KH) contendo o precursor neoglicogênico (alanina 2,5 mM; lactato 2 mM; glutamina 5 mM ou glicerol 2 mM) Para avaliação da resposta hepática à insulina no catabolismo do glicogênio estimulado pelo AMPc, os fígados de ratos alimentados foram submetidos à perfusão com KH contendo AMPc (3 µM), na ausência ou presença de concentrações fisiológicas (2 µU/mL) ou suprafisiológicas (5 µU/mL) de insulina Em todos os experimentos, amostras do perfusado efluente do fígado foram coletadas para determinação da produção hepática de glicose, lactato, piruvato e uréia e da taxa de glicogenólise Com relação aos efeitos do TNFa na neoglicogênese, a sua administração 6 horas antes da perfusão do fígado, reduziu a produção hepática de glicose a partir da alanina (p<,1) e do lactato (p<,1) O TNFa também aumentou (p<,1) a produção hepática de piruvato, tendeu aumentar a produção de lactato e não teve efeito sobre a produção de uréia a partir da alanina e nem na produção de piruvato a partir do lactato Além disso, o TNFa não alterou a produção hepática de glicose a partir da glutamina e nem a partir do glicerol Com relação aos efeitos do TNFa na resposta hepática a insulina, a administração de TNFa, 1 hora antes da perfusão, aboliu completamente (p<,5) o efeito supressivo da insulina 2 µU/mL na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc Além disso, sua administração 6 horas antes da perfusão tendeu a diminuir estes efeitos da insulina Entretanto, a administração de TNFa, 1 hora antes da perfusão, apenas tendeu a reduzir o efeito inibitório da insulina 5 µU/mL na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc e sua administração, 6 horas antes da perfusão, não influenciou estes efeitos da insulina Pode ser concluído que o TNFa, administrado 6 horas antes da perfusão de fígado, inibiu a neoglicogênese hepática a partir da alanina e do lactato, mas não a partir da glutamina e do glicerol, evidenciando um efeito dependente do precursor Estes resultados reproduzem a inibição da neoglicogênese que tem sido observada em perfusão de fígado de ratos portadores de tumor Walker-256, sugerindo a participação do TNFa nas alterações da neoglicogênese induzida pelo tumor Pode ser concluído também que o TNFa diminuiu o efeito supressivo da insulina na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc, 1 hora após a sua administração, um efeito que ocorreu para concentração fisiológica, mas não para concentração suprafisiológica de insulina Estes resultados sugerem que o TNFa pode ser um dos fatores que contribui para o aumento da produção hepática de glicose na obesidade, no diabetes tipo 2 e câncer e indicam que altas concentrações de insulina podem reduzir a inibição do TNFa nos efeitos hepáticos da insulinapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The tumor necrosis factor a (TNFa) is a multifunctional proinflammatory cytokine, involved in many biological responses both in normal and in pathological situations, which has important effects on the metabolism of proteins, lipids and carbohydrates An increased production of TNFa as occurs in cancer, type 2 diabetes and obesity has been associated with many metabolic abnormalities present in these diseases However, an association between TNFa and the changes of hepatic gluconeogenesis in cancer has not been established In fact, the effect of TNFa in hepatic gluconeogenesis has been little investigated and the available results are controversial Moreover, despite the effect of TNFa in inhibiting the insulin signaling cascade and in induction of insulin resistance in various pathological states to be well established there are few studies evaluating its influence on the effects of insulin in the liver In view of this, the present study aimed to evaluate the effect of TNFa in hepatic gluconeogenesis from various precursors of glucose, as well as in suppressive action of insulin on hepatic glucose production and glycogenolysis stimulated by cAMP For this purpose the TNFa (1 mg/kg) was administered intravenously (penile vein) to male Wistar rats (2-23 g) and after 1 or 6 hours, gluconeogenesis and insulin response in glycogen catabolism were evaluated in situ liver perfusion For evaluation of gluconeogenesis and related metabolic parameters, the livers of rats with 24 hours of fasting were submitted to perfusion with Krebs-Hanseleit (KH) containing the precursor of gluconeogenesis (25 mM alanine, 2 mM lactate, 5 mM glutamine, and 2 mM glycerol) To assess the response to insulin in liver glycogen catabolism stimulated by cAMP, livers from fed rats were submitted to perfusion with KH containing cAMP (3 µM) in the absence or presence of physiological concentrations (2 µU/ml) or supraphysiological (5 µU/ml) of insulin In all experiments, samples of the effluent perfusion fluid were collected for determination the liver production of glucose, lactate, pyruvate and urea and the rate of glycogenolysis In relation to the effects of TNFa in gluconeogenesis, its administration 6 hours before perfusion of the liver, reduced hepatic glucose production from alanine (p<1) and lactate (p<1) The TNFa also increased (p<1) the hepatic pyruvate production, tended to increase production of lactate and had no effect on the urea production from alanine or in the lactate production from pyruvate In addition, the TNFa did not affect hepatic glucose production from glutamine, nor from glycerol In relation to the effects of TNFa in hepatic response to insulin, administration of TNFa, 1 hour before the perfusion completely abolished (p<5) the supressive effect of insulin 2 µU/mL in hepatic glucose production and glycogenolysis stimulated by cAMP In addition, their administration 6 hours before perfusion tended to reduce these effects of insulin However, administration of TNFa, 1 hour before perfusion, only tended to reduce the inhibitory effect of insulin 5 µU/mL in hepatic glucose production and glycogenolysis stimulated by cAMP, and its administration, 6 h before perfusion, not influenced these effects of insulin It can be concluded that the TNFa administered 6 hours prior to liver perfusion, inhibited hepatic gluconeogenesis from lactate and alanine, but not from the glutamine and glycerol, showing a precursor-dependent effect These results reproduce the inhibition of gluconeogenesis which has been observed in liver perfusion of Walker-256 tumor-bearing rats, suggesting the involvement of TNFa in changes of the tumor-induced gluconeogenesis It can be concluded also that the TNFa decreased the suppressive effect of insulin in the hepatic glucose production and glycogenolysis stimulated by cAMP, 1 hour after its administration, an effect that was observed for physiological concentrations, but not for supraphysiological concentration of insulin These results suggest that TNFa may be one of the factors that contributes to the increased hepatic glucose production in obesity, type 2 diabetes and cancer and indicates that high concentrations of insulin can reduce the inhibition of TNFa in the hepatic effects of insulinpt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/8484
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectFator de necrose de tumorpt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectGliconeogênesept_BR
dc.subjectInsulinapt_BR
dc.subjectFígadopt_BR
dc.subjectTumor necrosis factorpt_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.subjectGluconeogenesispt_BR
dc.subjectInsulinpt_BR
dc.titleEfeito do fator de necrose tumoral a (TNFa) na neoglicogênese e na resposta hepática a insulinapt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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