Impacto da exposição aos agrotóxicos e da presença do polimorfismo rs7438135 no gene UGT2B7 na geração de estresse oxidativo e perfil clinicopatológico em mulheres com câncer de mama

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dc.contributor.advisorPanis, Carolina
dc.contributor.authorVacario, Beatriz Geovana Leite
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karine
dc.contributor.bancaGuembarovski, Roberta Losi
dc.contributor.coadvisorSerpeloni, Juliana Mara
dc.coverage.extent100 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-15T17:24:38Z
dc.date.available2024-10-15T17:24:38Z
dc.date.issued2023-07-25
dc.description.abstractEm regiões com economia baseada na agricultura familiar e no agronegócio, as mulheres estão expostas ocupacionalmente aos agrotóxicos. Estas substâncias representam um fator de risco importante para o desenvolvimento de doenças a longo prazo, como o câncer de mama (CM). A detoxificação dos agrotóxicos inclui a família UDP-glucuronosiltransferase (UGTs), composta por um grupo de enzimas que participam das reações de fase II de eliminação. O polimorfismo rs7838135 (G>A) no gene UGT2B7 aumenta seu potencial de glicuronidação e atua como um sistema antioxidante devido à neutralização de metabólitos do estresse oxidativo. No presente estudo investigamos o impacto da exposição ocupacional a agrotóxicos na geração do estresse oxidativo sistêmico em 228 mulheres com de câncer de mama, agrupadas em expostas ocupacionalmente á agrotóxicos (134) e não expostas á agrotóxicos (94), portadoras ou não do polimorfismo no gene UGT2B7. O DNA foi extraído de sangue periférico heparinizado e a reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real investigou a presença do polimorfismo rs7838135. Marcadores de estresse oxidativo (níveis de peroxidação lipídica, capacidade antioxidante total – TRAP e metabólitos de óxido nítrico – NOx) foram mensuradas no plasma. Os dados clínico-patológicos como quimioresistência, recorrência, grau histopatológico, receptor de estrógeno, progesterona, fator de epidermal de crescimento (HER), alto índice de proliferação (Ki67), subtipo molecular, tamanho do tumor, agressividade do subtipo, êmbolos angliolinfáticos, idade ao diagnóstico, índice massa corporal, menopausa, estratificação de risco e a invasão de linfonodos, foram obtidos dos prontuários. A exposição aos agrotóxicos induziu aumento significativo da lipoperoxidação sistêmica na presença do polimorfismo rs7838135 para diversas condições clinicopatológicas, incluindo tumores com alto ki67 (p=0,0337) e com alta agressividade (subtipos triplo-negativo e Luminal B) (p=0,0130). Os níveis de NOx foram aumentados em pacientes portadoras de tumores com elevado ki67(p=0,0300), receptores de progesterona positivos (p=0,0360), tumores de baixo grau (p=0,0519), subtipos triplo-negativos/Luminal B (0,0268) e pacientes estratificadas com baixo risco de óbito e recidiva (p=0,0233). A TRAP foi depletada em pacientes jovens na menopausa (p=0,0431) e naquelas com tumores triplo-negativos/Luminal B (p=0,0246), bem como naquelas estratificados como de baixo risco de óbito e recorrência (p=0,0384). Esses achados mostraram que mesmo a presença do polimorfismo rs7838135 no gene UGT2B, que eleva a atividade enzimática e em tese levaria a uma eliminação ideal dos agrotóxicos, não foi capaz de proteger da geração de estresse oxidativo induzida por essa substância em pacientes com CM. Indicando um possível, porém não elucidado papel dos agrotóxicos na supressão da atividade das enzimas UGT2B7 que poderia potencialmente contribuir para a progressão do tumor, devido aos danos ocasionados pelo estresse oxidativo ao DNA.
dc.description.abstractother1In regions with an economy based on family farming and agribusiness, women are occupationally exposed to pesticides. These substances represent an important risk factor for the development of long-term diseases such as breast cancer (BC). Detoxification of pesticides includes the UDP-glucuronosyltransferase (UGTs) family, composed of a group of enzymes that participate in phase II elimination reactions. The rs7838135 (G>A) polymorphism in the UGT2B7 gene increases its glucuronidation potential and acts as an antioxidant system due to the neutralization of oxidative stress metabolites. In the present study, we investigated the impact of occupational exposure to pesticides on the generation of systemic oxidative stress in 228 women with breast cancer, grouped into occupationally exposed to pesticides (134) and not exposed to pesticides (94), carriers or not of the polymorphism in the UGT2B7 gene. DNA was extracted from heparinized peripheral blood and real-time quantitative polymerase chain reaction investigated the presence of the rs7838135 polymorphism. Oxidative stress markers (lipid peroxidation levels, total antioxidant capacity – TRAP and nitric oxide metabolites – NOx) were measured in plasma. Clinicopathological data such as chemoresistance, recurrence, histopathological grade, estrogen receptor, progesterone, epidermal growth factor (HER), high proliferation index (Ki67), molecular subtype, tumor size, subtype aggressiveness, angiolymphatic emboli, age at diagnosis, body mass index, menopause, risk stratification and lymph node invasion were obtained from medical records. Exposure to pesticides induced a significant increase in systemic lipid peroxidation in the presence of the rs7838135 polymorphism for several clinicopathological conditions, including tumors with high ki67 (p=0.0337) and with high aggressiveness (triple-negative and Luminal B subtypes) (p=0, 0130). NOx levels were increased in patients with tumors with high ki67 (p=0.0300), positive progesterone receptors (p=0.0360), low-grade tumors (p=0.0519), triple-negative subtypes /Luminal B (0.0268) and stratified patients with low risk of death and recurrence (p=0.0233). TRAP was depleted in young menopausal patients (p=0.0431) and in those with triple-negative/Luminal B tumors (p=0.0246), as well as in those stratified as at low risk of death and recurrence (p=0 .0384). These findings showed that even the presence of the rs7838135 polymorphism in the UGT2B gene, which increases enzymatic activity and in theory would lead to an ideal elimination of pesticides, was not able to protect against the generation of oxidative stress induced by this substance in patients with BC. Indicating a possible, but not yet elucidated, role of pesticides in suppressing the activity of UGT2B7 enzymes that could potentially contribute to tumor progression, due to damage caused by oxidative stress to DNA.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18053
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectAgrotóxico
dc.subjectPolimorfismo de nucleotido único (SNP)
dc.subjectEstresse oxidativo
dc.subjectMetabolismo
dc.subjectCancer de mama
dc.subjectCâncer de mama - Mulheres
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsPesticides
dc.subject.keywordsSingle nucleotide polymorphisms (SNP)
dc.subject.keywordsOxidative stress
dc.subject.keywordsMetabolism
dc.subject.keywordsBreast cancer
dc.subject.keywordsBreast cancer - Women
dc.titleImpacto da exposição aos agrotóxicos e da presença do polimorfismo rs7438135 no gene UGT2B7 na geração de estresse oxidativo e perfil clinicopatológico em mulheres com câncer de mama
dc.title.alternativeImpact of occupational pesticide exposure and the presence of the polymorphism rs7438135 in the UGT2B7 gene on the generation of systemic oxidative stress and its clinicopathological significance in women with breast cancer
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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