Efeitos anti-inflamatório, antioxidante, analgésico e mecanismos de ação dos flavonóides Trans-Chalcona, Hesperidina Metil-Chalcona e Quercetina em modelo de artrite gotosa em camundongos

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorMiyazawa, Kenji William Ruizpt_BR
dc.contributor.bancaPavanelli, Wander Rogériopt_BR
dc.contributor.bancaDionisio, Andressa de Freitas Mendespt_BR
dc.contributor.bancaKwasniewski, Fábio Henriquept_BR
dc.contributor.bancaBorghi, Sérgio Marquespt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:58:57Z
dc.date.available2024-05-01T14:58:57Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa10.04.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: Artrite gotosa é uma doença inflamatória que acomete articulações e caracteriza-se pela deposição de cristais de ácido úrico (MSU) intra e periarticular Os sinais mais comuns são o edema articular e o aumento da sensibilidade à dor nas articulações (hiperalgesia) Uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da doença é a inclusão de compostos químicos naturais presentes em plantas como os flavonoides Trans-chalcona (TC), Hesperidina metil-chalcona (HMC) e Quercetina (QC) são flavonoides, presentes principalmente em vegetais e frutas, que apresentam diversas propriedades biológicas capazes de modular processos inflamatórios por meio de suas atividades antioxidantes e anti-inflamatórias e, além disso, atuam sobre fatores de transcrição, como Nrf2 e NF?B Desta forma, o objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos e mecanismos de ação dos flavonoides TC e HMC, além de avaliar se os efeitos apresentados pela QC eram dependentes de receptores opioides no modelo de artrite gotosa induzida por MSU em camundongos O estudo foi aprovado pelo comitê de ética animal da Universidade Estadual de Londrina (CEUA-UEL- processo nº 1327921176 e nº 14621373) A artrite gotosa foi induzida pela injeção intra-articular (1 µg/1 µL) de MSU e foram avaliados a hiperalgesia mecânica, edema articular, migração leucocitária, histologia articular (H/E), estresse oxidativo, produção de citocinas, ativação do NF?B e expressão de RNAm do inflamassoma NLRP3 (qPCR) e, in vitro, a produção de IL-1ß madura no sobrenadantes de macrófagos derivados da medula (BMDMs) Inicialmente foi realizada uma dose reposta dos flavonoides TC (3, 1 e 3 mg/kg), HMC (3, 1 e 3 mg/kg) por via oral e QC (1, 3 e 1 mg/kg) por via subcutânea para determinar a dose mais eficaz Além disso, foi realizado uma dose resposta da naloxona, um inibidor não seletivo de receptores opioide nas doses de (3, 1 e 3 mg/kg) por via intraperitoneal, juntamente ao modelo de gota e quercetina, para avaliar se os efeitos da quercetina eram dependentes de receptores opioides Desta forma as doses selecionadas foram TC (3 mg/kg), HMC (3 mg/kg), QC (1 mg/kg) e naloxona (3 mg/kg) O tratamento com esses três flavonoides foram capazes de reduzir a hiperalgesia mecânica e o edema induzidos por MSU Além disso, quando avaliada a migração leucocitária, foi possível observar que os flavonoides diminuíram o recrutamento de leucócitos para a cavidade e tecido articular, reduzindo assim a sinovite O tratamento com os flavonoides foram capazes de proteger contra o estresse oxidativo induzido pela injecção ia de MSU A quercetina foi capaz de promover a restauração dos niveis de GSH, aumento do Frap, ABTS e redução de anions superóxidos (NBT), além disso, os tratamentos com TC e HMC também reduziram a produção de óxido nítrico (NO) na articulação Os tratamentos com os flavonoides foram capazes de reduzir a expressão do RNAm de gp91phox ao mesmo tempo que induziram a ativação da via Nrf2/HO-1 conferindo à essas moléculas propriedades antioxidantes A produção de citocinas pro-inflamatórias como IL-1ß e TNFa foram reduzidas pelo tratamento com QC, ademais IL-6 foi reduzida pelo tratamento com TC e HMC Em relação ás citocinas anti-inflamatórias os dados demonstram que os níveis de IL-1 foram reduzidos pelo tratamento HMC e não alterados no tratamento com TC, além disso, os tratamentos com TC e HMC foram capazes de aumentar os níveis de TGF-ß na articulação O estímulo com MSU foi capaz de ativar vias de sinalizações inflamatórias ativados pelo NF?B; os flavonoides, por sua vez, inibiram a ativação, contribuindo com a redução de citocinas pro-inflamatórias Quando avaliada a expressão dos RNAm das moléculas do inflamassoma NLRP3, ASC, Pro-caspase e Pro-IL1ß todos os flavonoides avaliados inibiram sua expressão de maneira significativa Entretanto, no modelo in vivo, os efeitos promovidos pelo tratamento com a quercetina na dose de 1 mg/kg, sc, foram revertidos de maneira siginificativa pelo pre-tratamento com a naloxona na dose de 3 mg/kg, ip em todos os ensaios realizados In vitro, foi avaliado os níveis de IL-1ß madura no sobrenadante de BMDMs co-estimuladas com LPS (sinal 1) e MSU (sinal 2) Esta estimulação levou ao aumento nos níveis de IL-1ß, sendo que o tratamento com quercetina (3 µM) inibiu a produção de IL-1ß madura no sobrenadante de BMDMs, contudo, o seu efeito foi revertido pela naloxona na concentração de (2 µM) Entretanto o tratamento com HMC em nenhuma das concentrações testadas foram capazes de inibir a sua produção de maneira significativa, logo o efeito da HMC não é depentende da inibição da ativação do inflamassoma, mas sim pela inibição da ativação do NF?B Assim, os dados do presente trabalho sugerem que os tratamentos com os flavonoides TC e HMC exibem efeito analgésico, anti-inflamatório e antioxidante que podem estar associados com a inibição do NF?B no modelo in vivo, assim como a quercetina atuou sobre a inibição tanto de NF?B quanto de Inflamassoma NLRP3 no modelo in vivo e in vitro, sendo os seus efeitos dependentes da participação dos receptores opioide no modelo de artrite gotosa induzida por MSUpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Gout is an inflammatory disease that affect articular joint and it is characterized by acute burning arthritis with local hyperalgesia and pain caused by monosodium urate (MSU) crystals accumulated into the affected joint A novel therapeutic approach for the treatment of the disease is the addition of natural compounds present in plants such as flavonoids Trans-Chalcone (TC), Hesperidin Methyl Chalcone (HMC) and Quercetin (QC) are flavonoids present mainly in vegetable and fruits and shown several biologic proprieties able to reduces the inflammatory process due present antioxidant capacity and anti-inflammatory effect, in addition, this flavonoids can also act on transcription factors (eg Nrf2 and NF?B) Thus, the aim of the present study was investigate the mechanism and effects of TC, HMC and QC flavonoids, In addition to evaluating whether the effects applied by QC were dependent on non-model opioid receptors of MSU-induced gout arthritis in mice This study was approved by Animal Ethics Committee of the State University of Londrina (CEUA-UEL-process nº 1327921176 and nº 14621373) Gout was induced by MSU injection (1 µg/1 µL, ia) and in vivo model the mechanical hyperalgesia and edema and leucocyte migration and histological analysis (H/E) and oxidative stress and cytokines productions and NF?B activation and mRNA expression of NLRP3 (qPCR) were evaluated and in vitro, IL-1ß production was mensuared in supernatants of marrow-derived macrophages (BMDMs) In first line of experiments, was made a dose-response of all flavonoids TC (3, 1 and 3 mg/kg), HMC (3, 1 and 3 mg/kg) by per oral route and QC (1, 3 e 1 mg/kg) by subcutaneous route to determine the effective dose In addition, a concentration response of naloxone (3, 1 and 3 mg/kg, ip) a non-selective opioid receptor inhibitor was performed to assess whether the effects of quercetin were dependent on opioid receptors Thus, the dose of TC (3 mg/kg), HMC (3 mg/kg), QC (1 mg/kg) and Naloxone (3 mg/kg) were selected to next experiments In the treatment schedule, all flavonoids were able to reduce the mechanical hyperalgesia and edema induced by MSU injection In addition, the leucocyte migration was inhibits by the treatments with flavonoids in the articular cavity The inflammatory infiltration into the articular tissue was reduced by treatment of flavonoids (TC, HMC and QC) reducing the synovitis in the focus of lesion All flavonoids were able to protect against oxidative stress induced by MSU Quercetin treatment was able to promote a restoration of GSH levels, increase of Frap, ABTS and reduced of NBT, in addition, the treatments with TC and HMC decreasing nitric oxide (NO) in articular joint All molecules were able to reduce the mRNA expression of gp91phox and increase the Nrf2 and HO-1 expression conferring an antioxidant property to these compounds The pro-inflammatory cytokines IL-1ß and TNFa was decrease by the treatment with QC, furthermore IL-6 was reduces by TC and HMC treatment However the anti-inflammtory cytokines such as IL-1 levels was reduced by HMC treatment and not alteraded by TC treatment, however the TC and HMC treatment were able to increase TGF-ß levels in articular joint Stimuli with MSU crystals were able to activate inflammatory signaling pathways such as NF?B and the flavonoids TC, HMC and QC treatment were able to inhibit this pathway, promoting the pro-inflammatory cytokines reduction When assessed the mRNA expression of inflammassome NLRP3 molecules (NLRP3, ASC, Pro-caspase and Pro-IL1ß), all flavonoids were able to reduce in a significant manner the expression of this molecules However, in vivo model, the effects promoted by treatment with quercetin (1 mg/kg, sc), were significantly reversed by pretreatment with naloxone (3 mg/kg, ip) in all the tests performed In vitro, IL-1ß levels in supernatant macrophages (BMDMs) induced with LPS (first signal) and with MSU (second signal) promotes an increasing of IL-1ß levels; quercetin treatment (3 µM) induced an inhibition of the IL-1ß levels of BMDMs supernatant, however, quercetin effect was reversed by pre-treatment with naloxone (2 µM), increasing the IL-1ß levels HMC treatment was not able to inhibit the IL-1ß production Thus, our data suggest that treatment with flavonoids exhibits an analgesic, anti-inflammatory and antioxidant effects HMC is not dependet on inhibiting inflammasome activation, but rather on inhibiting NF?B activation, in addition, TC and QC were able to inhibiting inflammasome NLRP3, which the quercetin effect was reversed by naloxone treatment, so, quercetin effects might be associated with the participation of opioid receptors in gouty arthritis model induced by MSUpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15962
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectFlavonóidespt_BR
dc.subjectInflamaçãopt_BR
dc.subjectArtritept_BR
dc.subjectGota (Doença)pt_BR
dc.subjectFlavonoidspt_BR
dc.subjectInflammationpt_BR
dc.subjectArthritspt_BR
dc.subjectGoutpt_BR
dc.titleEfeitos anti-inflamatório, antioxidante, analgésico e mecanismos de ação dos flavonóides Trans-Chalcona, Hesperidina Metil-Chalcona e Quercetina em modelo de artrite gotosa em camundongospt_BR
dc.typeTesept_BR

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