Polimorfismo genético da quimiocina SDF-1 humana e expressão do RNA mensageiro do seu receptor CXCR4 em leucemia e linfoma

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorWatanabe, Maria Angelica Ehara [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorCavassin, Gabriela Gonçalves de Oliveirapt_BR
dc.contributor.bancaItano, Eiko Nakagawapt_BR
dc.contributor.bancaLucca, Fernando Luiz dept_BR
dc.contributor.bancaWatanabe, Maria Angélica Eharapt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:33:55Z
dc.date.available2024-05-01T11:33:55Z
dc.date.created2004.00pt_BR
dc.date.defesa29.01.2004pt_BR
dc.description.abstractResumo: O SDF-1 (fator derivado do estroma da medula óssea), também conhecido como CXCL12, e seu receptor CXCR4 estão envolvidos no tráfego de células B e progenitores hematopoéticos A medula óssea produz o SDF-1, o qual possui atividade marcante de quimiotaxia através da ligação com seu receptor CXCR4 acoplado a proteína G, em um complexo que envolve 7 domínios glicoprotéicos transmembrana celular O SDF-1 não é somente expresso na medula óssea, mas também em outros tecidos, sugerindo outras atividades biológicas, não restritas somente à migração de precursores hematopoéticos Existe a hipótese que o SDF-1 contribui para o extravasamento de leucócitos mesmo na ausência de inflamação, um processo importante no tráfego dos linfócitos O sequenciamento da quimiocina SDF, (GenBank: L 3633), revelou um polimorfismo no segmento evolucionário conservado da região 3’ não codificadora (3’UTR), (posição 81 G è A) do gene estrutural transcrito Este alelo variante pode ter funções regulatórias importantes, resultantes do aumento na concentração de SDF As análises demonstraram que 38,8% (24/62) dos pacientes portadores de linfoma possuem o genótipo heterozigótico 3’A/wt em contraste com 26,1% (11/42) dos pacientes diagnosticados com leucemia linfóide A porcentagem de portadores do gene 3’A teve variação estatisticamente significante entre os pacientes diagnosticados com linfoma em relação aos pacientes diagnosticados com leucemia linfóide Essa variação genética deve representar uma função regulatória importante pelo possível aumento de SDF-1 pelo estroma dos linfonodos Este trabalho sugere que este polimorfismo pode ser um determinante diferencial nos pacientes acometidos com linfomas e leucemias Têm-se identificado, em uma proporção crescente, moléculas quimioatraentes capazes de permitir a migração in vitro de células linfóides Um exemplo é a leucemia linfóide crônica, onde as células expressam CXCR4 e podem ser atraídas pelo grandiente da quimiocina SDF-1 Em adição, o CXCR4 é altamente expresso em células de linfoma, bem como em linhagens mielóides A fim de se avaliar a importância da expressão do receptor CXCR4 no desenvolvimento das células leucêmicas, tráfego celular e tratamento clínico, realizou-se ensaios para a expressão de RNA mensageiro do receptor CXCR4 em sangue periférico de 1 pacientes com LLA, além da comparação com dados clínicos relevantes Quando utilizou-se primers específicos para o RNA mensageiro do receptor CXCR4, foi detectada uma banda única de 4 pb proveniente do RNA obtido das amostras celulares de sangue periférico de 6 pacientes, os quais sofreram recidiva e foram submetidos à quimioterapia por mais de 3 anos Além disso, detectou-se o genótipo wt/wt para o SDF-1 nestes mesmos pacientes Em contraste, o RNA mensageiro específico para CXCR4 não foi encontrado nas células de 4 pacientes, os quais já haviam terminado a quimioterapia Desses últimos pacientes, observou-se que um era portador do genótipo wt/wt e três eram heterozigotos para o gene SDF1-3’A Ensaios do RNA mensageiro para o receptor CXCR4 em células de sangue periférico de pacientes portadores de leucemia linfóide aguda juntamente com a genotipagem de SDF-1, podem representar novos marcadores para avaliar a eficácia do tratamento desses pacientespt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The chemokine stromal cell-derived factor-1 (SDF1), also known as CXCL12, and its monogamous receptor CXCR4 are involved in trafficking of B cells and hematopoietic progenitors The predominant chemotactic factor produced by bone marrow stromal cells is SDF-1, which has been shown to mediate its effects by binding to its receptor, CXCR4, a GTP-binding protein (G-protein)-coupled 7-transmembrane glycoprotein SDF-1 is expressed not only in bone marrow, but also in other tissues suggesting that the biological function of SDF-1 is not limited to homing of haematopoietic stem cells SDF-1 has been hypothesized to contribute to extravasation of leucocytes in the absence of inflammation, a process important for lymphocyte trafficking Sequence analysis of the human SDF gene (GenBank accession number L3633) has revealed a common variant, designated SDF-1-3’A, consisting of a G®A transition in an evolutionary conserved segment of the 3’ untranslated region (3’-UTR) Because this mutation eliminates an Msp I restriction site, restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis of PCR-amplified cDNA can be used for rapid identification of genotypes This segment of the 3’-UTR may be involved in regulating the transcription and/or translation of the SDF-1 gene, and this variant is thought to increase the production of SDF-1 We identified the heterozygous genotype (3’A/wt) in 38,8% (24/62) lymphoma patients and 26,1 % (11/42) in lymphoid patients The heterozygous genotype in lymphoma patients was greater than that lymphoid leukemias This work indicates that lymphoma patients are more likely to carry 3'A gene than that in lymphoid leukemia, suggesting that this polymorphism may be a differencial determinant of lymphomas and lymphoid leukemia An increasing number of chemoattractants capable of supporting the in vitro migration of malignant lymphoblasts has been identified For example, chronic as well as acute B lymphocytic leukemia cells have been observed to express CXCR4 and to be chemoattracted to SDF-1 In addition, CXCR4 is highly expressed in B lymphoma cell lines, as well as in myeloid cell lines and AML blasts To evaluate the importance of SDF1/CXCR4 in leukemia cell development and trafficking, we assayed messenger RNA for CXCR4 and SDF-1 genotype in peripheral blood cells from 1 patients with lymphocytic leukemia (LL) We observed CXCR4 expression in cells of six patients, all of whom had experienced relapse and had undergone chemotherapy for over 3 years and all of whom had the SDF-1 wt/wt genotype In contrast, CXCR4-specific mRNA was absent from the cells of four patients, all of whom had finished chemotherapy These findings suggest that assays of CXCR4 mRNA expression and SDF-1 genotype in peripheral blood cells from LL patients may be useful for assessing the efficacy of treatment of these patientspt_BR
dc.description.notesTese (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/8477
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectImunologiapt_BR
dc.subjectBiologia molecularpt_BR
dc.subjectLeucemia linfóidept_BR
dc.subjectBiologia molecularpt_BR
dc.subjectLinfomapt_BR
dc.subjectImmunologypt_BR
dc.subjectMolecular biologypt_BR
dc.subjectLymphoid leukemia - Molecular biologypt_BR
dc.subjectLymphoma - Molecular biologypt_BR
dc.titlePolimorfismo genético da quimiocina SDF-1 humana e expressão do RNA mensageiro do seu receptor CXCR4 em leucemia e linfomapt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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