Estudos em transplantados renais : avaliação da instabilidade genômica, expressão gênica e análise de variantes polimórficas associadas ao risco de rejeição do enxerto e ao desenvolvimento de câncer
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Resumo
Resumo: O transplante renal é a melhor opção terapêutica para pacientes com doença renal crônica Após a realização do transplante, é necessário o uso constante de drogas imunossupressoras para evitar a rejeição do enxerto Porém, o uso prolongado destes medicamentos acarreta alguns efeitos adversos Entre os pacientes transplantados é observada uma grande variabilidade da concentração plasmática dos imunossupressores, o que se deve à influência de diversos fatores, entre eles, a presença de variantes alélicas que pode levar a respostas distintas ao tratamento Os objetivos do presente estudo foram estudar pacientes transplantados renais para: (i) avaliar se o uso prolongado de imunossupressores pode induzir efeitos mutagênicos; (ii) associar a presença de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes do metabolismo, transporte de drogas e sistema imunológico com a ocorrência de episódios de rejeição; (iii) associar SNPs com a concentração plasmática de tacrolimo; (iv) avaliar se a presença de SNPs em genes de reparo e sistema imunológico está associada com a ocorrência de câncer Os resultados obtidos não demonstraram associação entre a frequência de micronúcleos em linfócitos com o tempo decorrido após o transplante Por outro lado, os danos observados no ensaio do cometa aumentaram com o tempo de imunossupressão Na análise de associação dos SNPs com episódios de rejeição em 246 pacientes foi observada associação de SNPs em genes do metabolismo rs766229 (UGT2B7) com proteção (1,85 vezes) e rs6714486 (UGT1A9) com aumento de risco de rejeição de 1,6 vezes Entre os genes de transportadores de drogas, apenas o rs2231142 (ABCG2) demonstrou diminuição em 1,92 vezes no risco de rejeição O rs1889677 do gene do sistema imune IL-23R foi associado com o aumento de 1,9 vezes no risco de rejeição do enxerto Entre os pacientes, 145 faziam uso do imunossupressor micofenolato de mofetil (MMF) Foram avaliados neste grupo SNPs em genes que influenciam a farmacocinética deste medicamento e observou-se associação do rs117652 (IMPDH2) com proteção de 4,2 vezes, e do rs7438135 (UGT2B7) com proteção de 2,4 vezes contra episódios de rejeição O rs224149 (CES2) foi associado com o aumento de risco à rejeição de 7,2 vezes Dos 246 pacientes avaliados 1,2 % desenvolveram câncer após 15±8,9 anos de transplante, sendo que destes, 68% eram constituídos por carcinoma de pele não melanoma O rs18872 (IL-1) foi associado com o risco de 3,5 vezes de desenvolver câncer Foi avaliada a associação de 11 SNPs em genes do metabolismo e transporte de drogas com a concentração plasmática de tacrolimo em 55 pacientes transplantados renais que faziam uso, nos três primeiros meses de transplante, deste medicamento associado com MMF e corticóide, sendo observado que apenas os SNPs rs4646437 (CYP3A4) e rs776746 (CYP3A5) influenciaram a farmacocinética deste imunossupressor Este estudo demonstrou que os pacientes tranplantados renais apresentam maior quantidade de dano no material genético em comparação com controles saudáveis e que o uso prolongado dos medicamentos imunossupressores pode induzir instabilidade genética Os SNPs nos genes UGT2B7, UGT1A9, ABCG2, IL-23R, IMPDH2 e CES2 podem ser usados como marcadores candidatos para a triagem do risco de rejeição e o SNP no gene IL-1 pode ser utilizado para a triagem do risco de desenvolvimento de câncer em pacientes transplantados renais Também foi confirmado o impacto dos SNPs rs4646437 (CYP3A4), rs776746 (CYP3A5) na farmacocinética do imunossupressor tacrolimo
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Palavras-chave
Genes, Metabolismo, Genes do sistema imune, Genômica, Excerto, Metabolism genes, Genes of the immune system, Genomic, Rejection, Excerpt