Síntese de alquiltriazóis como potenciais agentes antiplasmodiais

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dc.contributor.advisorButera, Anna Paola
dc.contributor.authorSantos, Fabrício Augusto dos
dc.contributor.bancaOrsato, Alexandre
dc.contributor.bancaOliveira, Renata Barbosa de
dc.contributor.coadvisorViana, Gustavo Henrique Ribeiro
dc.coverage.extent87 p.
dc.coverage.spatialLondrina, Paraná
dc.date.accessioned2025-02-11T11:17:46Z
dc.date.available2025-02-11T11:17:46Z
dc.date.issued2024-07-26
dc.description.abstractDentre as doenças infecciosas tropicais, a malária representa um dos maiores problemas de saúde humana, tendo sido responsável por 249 milhões de casos e 608 mil mortes em 2022. A ocorrência de resistência a medicamentos antimaláricos disponíveis e o status de doença negligenciada, justifica a necessidade de busca de novos agentes contra a malária. O Plasmodium sp, agente etiológico da malária, em seu ciclo de vida biológico, digere a hemoglobina das hemácias, liberando o grupo heme, tóxico ao parasita. Um mecanismo de sobrevivência do parasito é a conversão do heme, tóxico ao parasita, em hemozoína, seu polímero supramolecular, insolúvel. Dessa forma, substâncias que interagem fortemente com o grupo heme, desfavorecendo a formação da hemozoína, são potenciais agentes antiplasmodiais. Em trabalhos prévios, foi identificada a atividade antiplasmodial de 3-alquilpiridinas que apresentaram alta afinidade pelo heme, em ensaios de titulação UV-vis. Essa evidência permitiu atribuir o mecanismo antiplasmodial à inibição de formação de hemozoína. No presente trabalho, na busca por compostos com menor citotoxicidade relativa que as 3-alquilpiridinas, que mantivessem o modo de interação com o heme, foi construída uma série de homólogos, considerando-se a substituição bioisostérica do grupo piridínio pelo grupo triazol. A síntese dos derivados triazólicos envolveu a reação click alcino-azida. A formação de complexos estável alquiltriazol-heme foi verificada por espectrometria de massas (EM-ESI). Nos espectros de massas de soluções contendo heme e um alquiltriazol (ligante), para a maioria dos ligantes avaliados, observou-se pico referente ao complexo 1:1 hemeligante. Em nenhum dos casos, foram observados picos de m/z referentes ao complexo de estequiometria 2:1. As constantes de dissociação (Kd) da interação heme-ligante foram determinadas por titulação UV-vis. Foram encontrados valores de Kd entre 3,935±2,164 e 0,783±0,385 µmol/L, que indicam que esses compostos se associam com alta afinidade com o grupo heme. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que componentes da série de alquiltriazóis avaliada são promissores agentes antiplasmodiais. Esses compostos foram encaminhados para avaliação de atividade citotóxica frente a Plasmodium falciparum e células humanas.
dc.description.abstractother1Among the tropical infectious diseases, malária represents one of the biggest human health problems, having been responsible for 249 million cases and 608 thousand deaths in 2022. The ocurrence of resistance to available antimalarial drugs and the status of neglected disease, justify the necessity of new agents against malaria. The Plasmodium sp, etiological agent of malaria, in your biological cycle, digests the hemoglobin from red blood cells, resulting in the release of the heme group. This heme group is toxic to the parasite, leading to the survival mechanism of converting it into hemozoin, an insoluble supramolecular polymer. Therefore, substances that strongly interact with the heme group, disfavoring the formation of hemozoin, have the potencial to be antiplasmodial agents. Previous works have identified antiplasmodial activity of 3-alkylpiridines which demonstrated high affinity with the heme group in UV-Vis titration assays. This evidence allows the antiplasmodial mechanism can be attributed to the inhibition of hemozoin formation. In this work, the search of new compounds exhibiting lower relative cytotoxicity than 3-alkylpiridines mantaining mode of interaction with heme, a series of homologous were proposed, considering the bioisosteric substituition of pyridinium group by triazole group. The synthesis of triazoles derivatives involved the click reaction with alkyneazide. The stable complex formation were confirmed through mass spectrometry (MS-ESI). The mass spectrum containing an solution of heme and alkyltriazole (ligand), for the most ligands evaluated, observed a peak referent to 1:1 heme-ligand complex, with no observations of the 2:1 complex. The dissociation constant (Kd) of the heme-ligand interaction was determined through UV-Vis titration. Were found Kd values between 3,935±2,164 and 0,783±0,385 µmol/L, which suggest a high affinity between these compounds and the heme group. Based on the results obtained, it is concluded that the components of the alkyltriazole series evaluated are promising antipasmodial agents. This compounds were sent for evaluation of cytotoxic activity against Plasmodium falciparum and human cells.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18554
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCE - Departamento de Química
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Química
dc.subjectMalária
dc.subjectAntimaláricos
dc.subjectAntiplasmodial
dc.subjectTriazóis
dc.subjectReação click
dc.subjectTitulação UV-Vis
dc.subjectHeme
dc.subjectHematina
dc.subjectQuímica orgânica
dc.subjectPlasmodium
dc.subjectPlasmodium falciparum
dc.subject.capesCiências Exatas e da Terra - Química
dc.subject.cnpqCiências Exatas e da Terra - Química
dc.subject.keywordsMalaria
dc.subject.keywordsAntimalarials
dc.subject.keywordsAntiplasmodial
dc.subject.keywordsTriazoles
dc.subject.keywordsClick reaction
dc.subject.keywordsUVVis titration
dc.subject.keywordsHeme
dc.subject.keywordsHematin
dc.subject.keywordsChemistry, Organic
dc.subject.keywordsPlasmodium
dc.subject.keywordsPlasmodium falciparum
dc.titleSíntese de alquiltriazóis como potenciais agentes antiplasmodiais
dc.title.alternativeSynthesis of alkyltriazoles as potential antiplasmodial agents
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências Exatas

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