Síntese de alquiltriazóis como potenciais agentes antiplasmodiais
Data
2024-07-26
Autores
Santos, Fabrício Augusto dos
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Resumo
Dentre as doenças infecciosas tropicais, a malária representa um dos maiores problemas de saúde humana, tendo sido responsável por 249 milhões de casos e 608 mil mortes em 2022. A ocorrência de resistência a medicamentos antimaláricos disponíveis e o status de doença negligenciada, justifica a necessidade de busca de novos agentes contra a malária. O Plasmodium sp, agente etiológico da malária, em seu ciclo de vida biológico, digere a hemoglobina das hemácias, liberando o grupo heme, tóxico ao parasita. Um mecanismo de sobrevivência do parasito é a conversão do heme, tóxico ao parasita, em hemozoína, seu polímero supramolecular, insolúvel. Dessa forma, substâncias que interagem fortemente com o grupo heme, desfavorecendo a formação da hemozoína, são potenciais agentes antiplasmodiais. Em trabalhos prévios, foi identificada a atividade antiplasmodial de 3-alquilpiridinas que apresentaram alta afinidade pelo heme, em ensaios de titulação UV-vis. Essa evidência permitiu atribuir o mecanismo antiplasmodial à inibição de formação de hemozoína. No presente trabalho, na busca por compostos com menor citotoxicidade relativa que as 3-alquilpiridinas, que mantivessem o modo de interação com o heme, foi construída uma série de homólogos, considerando-se a substituição bioisostérica do grupo piridínio pelo grupo triazol. A síntese dos derivados triazólicos envolveu a reação click alcino-azida. A formação de complexos estável alquiltriazol-heme foi verificada por espectrometria de massas (EM-ESI). Nos espectros de massas de soluções contendo heme e um alquiltriazol (ligante), para a maioria dos ligantes avaliados, observou-se pico referente ao complexo 1:1 hemeligante. Em nenhum dos casos, foram observados picos de m/z referentes ao complexo de estequiometria 2:1. As constantes de dissociação (Kd) da interação heme-ligante foram determinadas por titulação UV-vis. Foram encontrados valores de Kd entre 3,935±2,164 e 0,783±0,385 µmol/L, que indicam que esses compostos se associam com alta afinidade com o grupo heme. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que componentes da série de alquiltriazóis avaliada são promissores agentes antiplasmodiais. Esses compostos foram encaminhados para avaliação de atividade citotóxica frente a Plasmodium falciparum e células humanas.
Descrição
Palavras-chave
Malária, Antimaláricos, Antiplasmodial, Triazóis, Reação click, Titulação UV-Vis, Heme, Hematina, Química orgânica, Plasmodium, Plasmodium falciparum