Tratamento com topiramato na infância: efeitos adversos a curto e longo prazo em parâmetros cardiovasculares e metabólicos de ratos e ratas Wistar

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dc.contributor.advisorCeravolo, Graziela Scalianti
dc.contributor.authorVidigal, Camila Borecki
dc.contributor.bancaAkamine, Eliana Himori
dc.contributor.bancaSantos, Roger Lyrio dos
dc.contributor.bancaCosta, Tiago Januário da
dc.contributor.bancaUchoa, Ernane Torres
dc.coverage.extent74 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-09-19T17:55:40Z
dc.date.available2024-09-19T17:55:40Z
dc.date.issued2022-07-22
dc.description.abstractO topiramato (TPM) é um fármaco da nova geração de antiepilépticos (AEDs) amplamente usado na população pediátrica. Recentemente, o uso de TPM em crianças e adolescentes foi associado ao aumento de marcadores de risco vascular. É bem estabelecido o papel do endotélio na modulação do tônus e homeostase do sistema vascular. De fato, a disfunção endotelial é um evento precoce no desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Entretanto, até o momento, não existem estudos avaliando os efeitos do uso de TPM sobre a função endotelial. Atualmente, é reconhecido que a exposição a fármacos em fases críticas do desenvolvimento do organismo, como a infância, pode favorecer o estabelecimento de doenças na vida adulta. Diante do exposto, o objetivo do estudo foi avaliar a função cardiovascular de ratos e ratas adultos tratados com TPM durante a infância. Além disso, os efeitos adversos a curto (24h após o término do tratamento) e longo prazo (vida adulta) do tratamento com TPM sobre parâmetros metabólicos foram investigados. Para tanto, ratos e ratas Wistar foram tratados com TPM (41mg/kg) ou água (grupo CTR) por gavagem do dia pós-natal (DPN)16 ao 28. Na vida adulta (ratos no DPN 120; ratas a partir do DPN 85, no estro fisiológico), a reatividade da aorta torácica foi avaliada in vitro ao vasoconstritor fenilefrina (Fenil) e aos vasodilatadores acetilcolina e nitroprussiato de sódio. A comparação entre os grupos CTR e TPM foi feita utilizando a resposta máxima para os fármacos (Rmáx) e pD2 (-log da concentração do fármaco que causa 50% da Rmáx). Também foi investigado o papel dos fatores contráteis derivados do endotélio na disfunção vascular induzida pelo TPM, a espessura da aorta torácica, e a expressão das cicloxigenases (COX-1 e COX-2), NOX-2 e p47phox na aorta. Ainda, parâmetros cardiovasculares de pressão arterial e frequência cardíaca foram avaliados por método direto. No que se refere aos parâmetros metabólicos, foram analisados o perfil lipídico, consumo de ração, peso corporal, Índice de Lee, peso de tecido adiposo branco (TAB, retroperitoneal e perigonadal) e marrom (TAM) dos animais. Como resultado, foi evidenciado hiper-reatividade para Fenil em ratos e ratas TPM quando comparadas com as respostas no grupo CTR. Nos ratos TPM, a Rmáx para Fenil foi restaurada pela inibição da NADPH oxidase e da COX-2, enquanto que nas ratas TPM, a Rmáx foi restaurada apenas pela inibição da COX-2. Além disso, ratos TPM apresentaram hipertrofia da aorta, e expressão aumentada de NOX-2 e p47phox, enquanto ratas TPM apresentaram expressão aumentada de COX-2 em comparação aos seus respetivos CTR. Por outro lado, ratos e ratas TPM não apresentaram alterações na vasodilatação e nos demais parâmetros cardiovasculares avaliados. No que se refere aos parâmetros metabólicos, o tratamento com TPM não interferiu no consumo de ração, peso corporal e perfil lipídico, sendo estes semelhantes aos observados no grupo CTR. Entretanto, foi demonstrado que o tratamento com TPM reduziu os depósitos de TAB em machos a curto e longo prazo, e reduziu os depósitos de TAM em fêmeas a longo prazo quando esses parâmetros foram comparados com os dos CTR. Em conjunto, o presente estudo fornece evidências, pela primeira vez, que o tratamento com TPM durante a infância causa disfunção vascular sexo-específica na vida adulta. Ademais, o efeito do TPM sobre o tecido adiposo diferiu entre machos e fêmeas. Assim, o TPM é capaz de afetar o padrão saúde-doença de maneira sexo-específica
dc.description.abstractother1Topiramate (TPM) is a new generation of antiepileptic drugs (AEDs) widely used in the pediatric population. Recently, the use of TPM in children and adolescents has been associated with increased vascular risk markers. The role of the endothelium in the modulation of tone and homeostasis in the vascular system is well established. In fact, endothelial dysfunction is an early event in the development of cardiovascular disease. However, as far as we know, there are no studies evaluating the effects of TPM use on endothelial function. Currently, it is recognized that exposure to drugs in critical stages of the organism's development, such as childhood, can favor the establishment of diseases in adult life. Given the above, the aim of the study was to evaluate the cardiovascular function of adult rats and rats treated with TPM during childhood. In addition, the short-term (24h after the end of treatment) and long-term (adult life) adverse effects of TPM treatment on metabolic parameters were investigated. For the purpose, male and female Wistar rats were treated with TPM (41mg/kg) or water (CTR group) by gavage from postnatal day (PND) 16 to 28. In adulthood (males at PND 120; females from PND 85, always in physiological estrus), the reactivity of the thoracic aorta was evaluated in vitro to the vasoconstrictor phenylephrine (Phenyl) and to the vasodilators acetylcholine and sodium nitroprusside. The comparison between the CTR and TPM groups was made through the maximum response to the drug (maxR) and pD2 (-log of the drug concentration that causes 50% of the maxR). We also investigated the role of endothelium-derived contractile factors in TPM-induced vascular dysfunction, thoracic aortic thickness, and aortic expression of cyclooxygenases (COX-1 and COX-2), NOX-2 and p47phox. In addition, cardiovascular parameters of blood pressure and heart rate were evaluated by direct method. Regarding the metabolic parameters, the lipid profile, food consumption, body weight, Lee Index, white (WAT, retroperitoneal and perigonadal) and brown (BAT) adipose tissue weights of the animals were analyzed. As a result, aortic hyperreactivity to Phenyl was evidenced in male and female TPM rats as compared to CTR groups. In TPM males, maxR for Phenyl was restored inhibiting NADPH oxidase and COX-2, while in TPM females the maxR was restored only by COX-2 inhibition. Furthermore, TPM male showed aortic hypertrophy, and increased expression of NOX-2 and p47phox, while TPM females showed increased aortic expression of COX-2 compared to their respective controls. On the other hand, the vasodilation and cardiovascular parameters was similar between CTR and TPM rats. Regarding the metabolic parameters, the treatment with TPM did not interfere in the food consumption, body weight and lipid metabolism when compared with CTR. However, treatment with TPM reduced WAT deposits in male rats in the short and long term, and to reduce BAT deposits in female rats in the long-term in comparison with CTR values. Taken together, the present study provides evidence for the first time that TPM treatment during childhood causes sex-specific vascular dysfunction in adulthood. Furthermore, the effect of TPM on adipose tissue differed between male and female. Thus, TPM can affect the health-disease pattern in a sex-specific manner
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17662
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Fisiológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.subjectAntiepilépticos (AEDs)
dc.subjectDOHaD
dc.subjectEndotélio vascular
dc.subjectReatividade da aorta
dc.subjectTecido adiposo
dc.subjectPerfil lipídico
dc.subjectPressão arterial
dc.subjectDiferenças sexuais
dc.subjectTopiramato (TPM) - Fármaco
dc.subjectUso pediártrico
dc.subject.capesCiências Biológicas - Fisiologia
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Fisiologia
dc.subject.keywordsAntiepileptic
dc.subject.keywordsDOHaD
dc.subject.keywordsVascular endothelium
dc.subject.keywordsAortic reactivity
dc.subject.keywordsAdipose tissue
dc.subject.keywordsLipid profile
dc.subject.keywordsBlood pressure
dc.subject.keywordsSex differences
dc.titleTratamento com topiramato na infância: efeitos adversos a curto e longo prazo em parâmetros cardiovasculares e metabólicos de ratos e ratas Wistar
dc.title.alternativeTopiramate treatment in childhood: short and long term adverse effects on cardiovascular and metabolic parameters in male and female Wistar rats
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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