Efeito do diabetes e exposição hiperglicêmica na susceptibilidade à leishmaniose experimental

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dc.contributor.advisorConchon-Costa, Ivete
dc.contributor.authorSilva, Taylon Felipe
dc.contributor.bancaKwasniewski, Fábio Henrique
dc.contributor.bancaTomiotto-Pellissier, Fernanda
dc.contributor.bancaBordignon, Juliano
dc.contributor.bancaMiranda-Sapla, Milena Menegazzo
dc.coverage.extent112 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-08-01T13:17:27Z
dc.date.available2024-08-01T13:17:27Z
dc.date.issued2022-03-04
dc.description.abstractA leishmaniose é um grupo de doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania e sua imunopatogênese resulta de fatores do hospedeiro e do parasita que desencadeiam uma resposta imune desequilibrada durante a infecção. O diabetes é uma doença crônica resultante da disfunção da produção de insulina pelo organismo ou da capacidade de utilizá-la adequadamente, levando à hiperglicemia, cujo descontrole crônico causa diversas lesões nos tecidos e prejudica o sistema imunológico. Assim, devido ao delicado equilíbrio imunológico necessário no combate e resistência à infecção por Leishmania e a desregulação crônica da resposta inflamatória observada no diabetes, o objetivo deste trabalho foi avaliar a resposta de PBMC de pacientes diabéticos, de celulas de linhagem THP-1 exposta a um ambiente hiperglicêmico e camundongos C57BL/6 diabéticos contra a infecção por Leishmania amazonensis e como essas condições alteram a resposta imune frente ao parasito. Para isso, foi coletado sangue periférico de 25 pacientes diabéticos e 25 controles saudáveis para extração de PBMC e posterior infecção experimental com Leishmania amazonensis por 2 ou 24 h, após isso foi analisada a capacidade leishmanicida e a resposta imune dessas células. Também realizamos um modelo de estímulo hiperglicêmico in vitro com células THP-1 e as infectamos com a mesma espécie de parasito por diversos tempos. Além disso, induzimos diabetes experimental com streptozotocina (STZ) em camundongos C57BL/6 e avaliamos a infecção cutânea no coxim plantar por 5 semanas. Observamos que o diabetes e a hiperglicemia prejudicam a capacidade leishmanicida de PBMC e macrófagos derivados de células THP-1, principalmente por manter o efeito antioxidante do NRF2 e aumentar a atividade das enzimas sequestradoras de radicais livres SOD e catalase, respectivamente, além de reverter o perfil de resistencia que camundongos C57BL/6 apresentam frente a infecção por L. amazonensis, induzindo lesões mais exacerbadas em comparação a animais não diabéticos. Além disso, o estímulo hiperglicêmico favoreceu o aumento de marcadores relacionados ao fenótipo de macrófagos M2 de maneira mediada pelo parasito. No mesmo sentido, a indução de diabetes experimental em camundongos C57BL/6 resultou em falha na produção de oxido nitrico (NO) frente a infecção, além de gerar uma respota semelhante a Th2/Th2 nestes animais, em comparação com animais controle que geraram uma respota semelhantente o perfil Th1. Ainda observamos que macrófagos de animais diabéticos falharam em processar e apresentar antígenos de Leishmania durante a infecção, sendo incapazes de ativar e induzir a proliferação de linfócitos antígeno-específicos. Juntos, esses dados demonstram que o diabetes e a hiperglicemia podem prejudicar a resposta imune celular, principalmente dos macrófagos, contra a infecção por parasitas do gênero Leishmania.
dc.description.abstractother1Leishmaniasis is a group of infectious diseases caused by protozoa of the Leishmania genus and it’s immunopathogenesis results from host and parasite factors that triggers an unbalanced immune response during infection. Diabetes is a chronic disease resulting from dysfunction of the body's production of insulin or the ability to use it properly, leading to hyperglycemia whose chronic lack of control causes several tissue injuries and impairs immune system. Thus, due to the delicate immune balance required in the combat and resistance to Leishmania infection and the chronic deregulation of the inflammatory response observed in diabetes, the objective of this work was to evaluate the PBMC response of diabetic patients, THP-1 cells exposed to a hyperglycemic environment and C57BL/6 diabetic mice against Leishmania amazonensis infection and how these conditions alter the immune response to the parasite. For this, peripheral blood was collected from 25 diabetic patients and 25 healthy controls for PBMC extraction and subsequent experimental infection with L. amazonensis for 2 or 24 h, after which the leishmanicidal capacity and immune response of these cells were analyzed. We also performed an in vitro hyperglycemic stimulus model with THP-1 cells and infected them with the same species of parasite for several times. In addition, we induced experimental diabetes with streptozotocin (STZ) in C57BL/6 mice and evaluated cutaneous infection in the footpad for 5 weeks. We observed that diabetes and hyperglycemia impair the leishmanicidal capacity of PBMC and macrophages derived from THP-1 cells, mainly by maintaining the antioxidant effect of NRF2 and increasing the activity of the free radical scavenging enzymes SOD and catalase, respectively, in addition to reversing the resistance profile that C57BL/6 mice present against infection by L. amazonensis, inducing more exacerbated lesions compared to non-diabetic animals. In addition, the hyperglycemic stimulus favored the increase of markers related to the phenotype of M2 macrophages in a parasite-mediated manner. In the same sense, the induction of experimental diabetes in C57BL/6 mice resulted in a failure in the production of nitric oxide (NO) in the face of infection, in addition to generating a Th2/Th17-like response in these animals compared to control animals that generated a response similarly to the Th1 profile. We also observed that macrophages from diabetic animals failed to process and present Leishmania antigens during infection, being unable to activate and induce proliferation of antigen-specific lymphocytes. Together, these data demonstrate that diabetes and hyperglycemia can impair the cellular immune response, mainly of macrophages, against infection by parasites of the genus Leishmania.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17116
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Biologia Geral
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectLeishmania amazonensis
dc.subjectHiperglicemia
dc.subjectMacrófagos
dc.subjectOxido nitrico
dc.subjectNFR2
dc.subjectIL-17A
dc.subjectArginase
dc.subjectEstresse oxidativo
dc.subjectApresentação de antigeno
dc.subjectLeishmaniose
dc.subjectPatologia experimental
dc.subjectDiabetes
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsLeishmania amazonensis
dc.subject.keywordsHyperglycemia
dc.subject.keywordsMacrophages
dc.subject.keywordsNitric oxide
dc.subject.keywordsNRF2
dc.subject.keywordsIL-17A
dc.subject.keywordsArginase
dc.subject.keywordsOxidative stress
dc.subject.keywordsAntigen presentation
dc.subject.keywordsLeishmaniasis
dc.subject.keywordsExperimental pathology
dc.titleEfeito do diabetes e exposição hiperglicêmica na susceptibilidade à leishmaniose experimental
dc.title.alternativeEffect of diabetes and hyperglycemic exposure on susceptibility to experimental leishmaniasis
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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