Associação das variantes genéticas rs5742909, rs231775 e rs3087243 de CTLA4 com a infecção pelo Papilomavírus Humano, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais e no câncer cervical

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dc.contributor.advisorOliveira, Karen Brajão de
dc.contributor.authorOliveira, Maylla Cardoso de
dc.contributor.bancaGuembarovski, Roberta Losi
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissoci
dc.coverage.extent75 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2025-01-24T12:06:32Z
dc.date.available2025-01-24T12:06:32Z
dc.date.issued2024-06-18
dc.description.abstractResumo: O antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) é um receptor expresso na superfície de células T regulatórias (Tregs), T CD4+ e CD8+, sendo altamente expresso em Tregs e, quando ativo, regula negativamente a proliferação e ativação da própria célula T. Variantes de nucleotídeo único (SNVs) no gene que codifica o CTLA-4 podem levar à substituição de aminoácidos, alterar o splicing do mRNA e influenciar a expressão deste gene, afetando a resposta imunológica contra o Papilomavírus Humano (HPV) e o processo de malignização cervical. Diante do exposto, o objetivo desse trabalho consistiu em avaliar a associação dos alelos, genótipos e haplótipos das SNVs rs5742909 (-318 C>T), rs231775 (+49 A>G) e rs3087243 (+6230 G>A) de CTLA4 com a infecção pelo HPV, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais escamosas e no câncer cervical em uma amostra de mulheres atendidas pelo serviço público de saúde do Paraná, Brasil. Foram coletadas amostras de sangue periférico e de secreção cervical para extração de DNA genômico, utilizado para genotipagem das variantes genéticas (Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real) e caracterização da presença de HPV (PCR convencional). As combinações haplotípicas das SNVs de CLTA4 foram inferidas pelo software PHASE e as análises estatísticas foram realizadas no software SPSS Statistics, adotando-se nível de significância de p<0,05. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos da Universidade Estadual de Londrina (CAAE 38937520.2.0000.5231). Foram incluídas 445 mulheres no estudo, agrupadas inicialmente de acordo com a presença (n=264) ou ausência (n=181) de infecção pelo HPV. O grupo com infecção pelo HPV foi subdividido de acordo com o grau de lesão: sem lesão (n=84), lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) (n=19), lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG) (n=56) e câncer cervical (n=105). Ao analisar a SNV rs5742909 (-318 C>T), pôde-se observar que mulheres com genótipo CT tiveram maior probabilidade de ter HPV do que aquelas com genótipo CC e mulheres portadoras do alelo T estavam mais suscetíveis ao desenvolvimento de HSIL e câncer cervical do que mulheres com o genótipo CC. Em relação a SNV rs3087243 (+6230 G>A), observou-se as mulheres portadores do alelo A tinham menor probabilidade de desenvolver LSIL do que mulheres com o genótipo GG. Não foi encontrada associação significativa relacionada a SNV rs231775 (+49 A>G). Na análise de haplótipos observou-se que mulheres heterozigotas para TAG tinham maior probabilidade de terem a infecção pelo HPV do que aquelas que possuíam outro haplótipo analisado. Além disso, as mulheres que eram homozigotas para TAG estavam mais suscetíveis a desenvolver LIEAG e malignização cervical do que aquelas que não eram portadoras do haplótipo TAG. Esse é o primeiro trabalho que avalia a associação das SNVs rs5742909 (-318 C>T), rs231775 (+49 A>G) e rs3087243 (+6230 G>A) de CTLA4 com a infecção pelo HPV, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais e no câncer cervical em mulheres brasileiras, sendo importante para a caracterização genética dessas pacientes. Uma maior compreensão do papel das variantes genéticas de CTLA4 pode contribuir para o estabelecimento de novos biomarcadores e o desenho de tratamentos com alto nível de especificidade.
dc.description.abstractother1Abstract: Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) is a receptor expressed on the surface of regulatory T cells (Tregs), CD4+ and CD8+ T cells, being highly expressed in Tregs and, when active, negatively regulates the proliferation and activation of the T cell. Single nucleotide variants (SNVs) in the gene encoding CTLA-4 can lead to amino acid substitution, alter mRNA splicing and influence the expression of this gene, affecting the immune response against Human Papillomavirus (HPV) and the process of cervical malignancy. Given the above, the objective of this study was to evaluate the association of alleles, genotypes, and haplotypes of CTLA4 SNVs rs5742909 (-318 C>T), rs231775 (+49 A>G), and rs3087243 (+6230 G>A) with HPV infection, development of squamous intraepithelial lesions, and cervical cancer in a sample of women treated by the public health service in Paraná, Brazil. Peripheral blood and cervical secretion samples were collected for extraction of genomic DNA, which was used for genotyping of genetic variants (Real-Time Polymerase Chain Reaction) and characterization of the presence of HPV (conventional PCR). The haplotype combinations of CLTA4 SNVs were inferred by PHASE software, and statistical analyses were performed using SPSS Statistics software, adopting a significance level of p<0.05. The project was approved by the Human Research Ethics Committee of the State University of Londrina (CAAE 38937520.2.0000.5231). A total of 445 women were included in the study, initially grouped according to the presence (n=264) or absence (n=181) of HPV infection. The group with HPV infection was subdivided according to the degree of lesion: no lesion (n=84), low-grade squamous intraepithelial lesion (LSGIL) (n=19), high-grade squamous intraepithelial lesion (HSGIL) (n=56) and cervical cancer (n=105). When analyzing the SNV rs5742909 (-318 C>T), it was observed that women with the CT genotype were more likely to have HPV than those with the CC genotype, and women carrying the T allele were more susceptible to developing HSIL and cervical cancer than women with the CC genotype. Regarding the SNV rs3087243 (+6230 G>A), it was observed that women carrying the A allele were less likely to develop LSIL than women with the GG genotype. No significant association was found related to SNV rs231775 (+49 A>G). In the haplotype analysis, it was observed that women heterozygous for TAG were more likely to have HPV infection than those who had another haplotype analyzed. In addition, women who were homozygous for TAG were more susceptible to developing LIEAG and cervical malignancy than those who were not carriers of the TAG haplotype. This is the first study to evaluate the association of CTLA4 SNVs rs5742909 (-318 C>T), rs231775 (+49 A>G) and rs3087243 (+6230 G>A) with HPV infection, development of intraepithelial lesions and cervical cancer in Brazilian women, and it’s important for the genetic characterization of these patients. A better understanding of the role of CTLA4 genetic variants may contribute to the establishment of new biomarkers and the design of treatments with a high level of specificity.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18534
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Patológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectAntígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos
dc.subjectCD152
dc.subjectLIEBG
dc.subjectLIEAG
dc.subjectHaplótipos de CTLA4
dc.subject.capesCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.keywordsCytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4
dc.subject.keywordsCD152
dc.subject.keywordsHSIL
dc.subject.keywordsLSIL
dc.subject.keywordsCTLA4 Haplotypes
dc.titleAssociação das variantes genéticas rs5742909, rs231775 e rs3087243 de CTLA4 com a infecção pelo Papilomavírus Humano, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais e no câncer cervical
dc.title.alternativeAssociation of CTLA4 genetic variants rs5742909, rs231775 and rs3087243 with Human Papillomavirus infection, development of intraepithelial lesions and cervical cancer
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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