Consequências da administração de dimesilato de lisdexanfetamina sobre o desenvolvimento pós natal do sistema genital masculino de ratos wistar

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dc.contributor.advisorFernandes, Glaura Scantamburlo Alves
dc.contributor.authorSantos, Dayane Priscila dos
dc.contributor.bancaArmani, Alessandra Lourenço Cecchini
dc.contributor.bancaAraújo, Eduardo José de Almeida
dc.contributor.bancaAndrade, Fábio Goulart de
dc.contributor.bancaMartins-Pinge, Marli Cardoso
dc.coverage.extent115 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-06-23T20:49:15Z
dc.date.available2026-06-23T20:49:15Z
dc.date.issued2024-02-16
dc.description.abstractO transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é caracterizado por excessiva desatenção, desorganização ou hiperatividade/impulsividade. Esses sintomas iniciam-se na infância produzindo prejuízos pessoais, sociais e acadêmicos. Para melhorar a qualidade de vida dos pacientes, medicamentos neuroestimulantes são recomendados. Dentre eles, encontra-se o dimesilato de lisdexanfetamina (LDX), um inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina prescrito para pacientes a partir dos 6 anos de idade. Nessa fase o sistema genital masculino não está completamente desenvolvido e o aumento da estimulação catecolaminérgica nos órgãos genitais poderia prejudicar seu desenvolvimento e funcionalidade. Esse estudo objetivou avaliar, em modelo animal, os efeitos da administração de LDX durante o período de desenvolvimento pós-natal do testículo e epidídimo e verificar se esses efeitos perduram até a vida adulta. Oitenta ratos Wistar foram divididos nos grupos experimentais controle imediato (C-I), LDX imediato (LDX-I), controle tardio (C-T) e LDX tardio (LDX-T). Os grupos LDX-I e LDX-T receberam 11,3 mg/kg/dia de LDX diluído em 500 µL de salina a 0,9% diariamente via gavagem do dia pós-natal (DPN)25 ao DPN65. Após o período de tratamento os grupos C-I e LDX-I foram eutanasiados no DPN66 e os grupos C-T e LDX-T permaneceram no biotério por um tempo de recuperação de 65 dias recebendo ração e água ad libidum até a data de sua eutanásia no DPN131. Os testículos foram utilizados para determinação da produção diária de espermatozoides (PDE), análises histopatológicas, morfométricas e de estresse oxidativo. Os epidídimos foram utilizados para análise de estresse oxidativo, estereologia, morfologia, histopatologia e determinação do tempo de trânsito espermático (TTE). Espermatozoides foram avaliados quanto a morfologia, integridade do acrossôma, atividade mitocondrial e motilidade. A testosterona foi determinada no plasma. Nos testículos, o LDX induziu hipoplasia de células de Leydig e consequente redução dos níveis plasmáticos de testosterona no grupo LDX-I. A baixa disponibilidade de testosterona neste grupo favoreceu o desprendimento de células imaturas do epitélio germinativo, culminando em aumento do percentual de túbulos seminíferos contendo vacúolos no epitélio e células imaturas na luz. Esses fatores contribuíram para redução da altura do epitélio germinativo, do diâmetro dos túbulos seminíferos e da PDE. O grupo LDX-T evidenciou que a hipoplasia de células de Leydig permanece após a interrupção do tratamento, causando atrofia gonadal e persistência da testosterona plasmática reduzida. Consequentemente, houve persistência do desprendimento de células imaturas do epitélio germinativo e da redução da altura do epitélio germinativo e da PDE nos animais adultos. No epidídimo, a administração de LDX gerou hipoplasia de células basais e retardou a expansão do ducto epididimário na região de cauda dos grupos LDX-I e LDX-T. O grupo LDX-I apresentou aceleração do TTE pelo epidídimo e redução na atividade de glutationa-S-transferase na região de cauda resultando em redução da atividade mitocondrial e motilidade espermática. Após a interrupção do tratamento o TTE foi reestabelecido no grupo LDX-T, mas a atividade da glutationa S-transferase na cauda se manteve reduzida levando ao aumento da peroxidação lipídica nessa região e persistência da redução da atividade mitocondrial e motilidade nos espermatozoides dos animais adultos. Em conclusão, esses resultados demonstram que a administração de LDX retarda o desenvolvimento pós-natal dos testículos e da cauda do epidídimo, levando a alterações irreversíveis na morfologia e funcionalidade desses órgãos
dc.description.abstractother1Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by excessive inattention, disorganization or hyperactivity/impulsivity. These symptoms begin in childhood, causing personal, social and academic harm. To improve the quality of life of patients, neurostimulating medications are recommended. Among them is lisdexamfetamine dimesylate (LDX), a norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor prescribed for patients from 6 years of age. At this stage, the male genital system is not completely developed and increased catecholaminergic stimulation in the genital organs could harm their development and functionality. This study aimed to evaluate, in an animal model, the effects of LDX administration during the period of postnatal development of the testis and epididymis and to verify whether these effects last into adulthood. Eighty Wistar rats were divided into immediate control (C-I), immediate LDX (LDX-I), tardy control (C-T) and tardy LDX (LDX-T) experimental groups. The LDX-I and LDX-T groups received 11.3 mg/kg/day of LDX diluted in 500 µL of 0.9% saline daily via gavage from postnatal day (PND)25 to PND65. After the treatment period, groups C-I and LDX-I were euthanized on DPN66 and groups C-T and LDX-T remained in the biotherium for a recovery time of 65 days receiving food and water ad libidum until the date of their euthanasia on DPN131. The testes were used to determine daily sperm production (DSP), histopathological, morphometric and oxidative stress analyses. The epididymis were used for analysis of oxidative stress, stereology, morphology, histopathology and determination of sperm transit time (STT). Spermatozoa were evaluated for morphology, acrosome integrity, mitochondrial activity and motility. Testosterone was determined in plasma. In the testicles, LDX induced Leydig cell hypoplasia and a consequent reduction in plasma testosterone levels in the LDX-I group. The low availability of testosterone favored the detachment of immature cells from the germinal epithelium, culminating in an increase in the percentage of seminiferous tubules containing vacuoles in the epithelium and immature cells in the lumen. These factors contributed to reducing the height of the germinal epithelium, the diameter of the seminiferous tubules and DSP. The LDX-T group showed that Leydig cell hypoplasia persists after treatment interruption, causing gonadal atrophy and persistence of reduced plasma testosterone. Consequently, there was a persistence of detachment of immature cells from the germinal epithelium and a reduction in the height of the germinal epithelium and DSP in adult animals. In the epididymis, the administration of LDX irreversibly generated basal cell hypoplasia and delayed the expansion of the epididymal duct in the cauda region of groups LDX-I and LDX-T. The LDX-I group showed acceleration of TTE through the epididymis and a reduction in glutathione-S-transferase activity in the cauda region, resulting in a reduction in mitochondrial activity and sperm motility. After interrupting treatment, STT was reestablished in the LDX-T group, but glutathione S-transferase activity in the cauda remained reduced, leading to increased lipid peroxidation in this region and persistent reduction in mitochondrial activity and motility in sperm from adult animals. In conclusion, these results demonstrate that LDX administration delays the postnatal development of the testes and cauda epididymis, leading to irreversible changes in the morphology and functionality of these organs
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19322
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Patológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectDextroanfetamina
dc.subjectVenvanse
dc.subjectPeripuberdade
dc.subjectTestículo
dc.subjectEpidídimo
dc.subjectDimesilato de lisdexanfetamina (LDX)
dc.subjectDesenvolvimento pós-natal
dc.subjectTestosterona
dc.subjectEspermatogênese
dc.subjectEstresse oxidativo
dc.subjectModelo animal
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsDextroamphetamine
dc.subject.keywordsVenvanse
dc.subject.keywordsPeripuberty
dc.subject.keywordsTesticle
dc.subject.keywordsEpididymis
dc.subject.keywordsLisdexamfetamine dimesylate (LDX)
dc.subject.keywordsPostnatal development
dc.subject.keywordsTestosterone
dc.subject.keywordsSpermatogenesis
dc.subject.keywordsOxidative stress
dc.subject.keywordsAnimal models
dc.titleConsequências da administração de dimesilato de lisdexanfetamina sobre o desenvolvimento pós natal do sistema genital masculino de ratos wistar
dc.title.alternativeConsequences of lisdexamfetamine dimesylate administration on the postnatal development of the male genital system of wistar rats
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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