Efeito analgésico e anti-inflamatório do mediador lipídico pró-resolução 17(R)-Resolvina D1 nos modelos de artrite induzido por zimosan e cristais de urato monossódico em camundongos

Andrade, Ketlem Cristine

Efeito analgésico e anti-inflamatório do mediador lipídico pró-resolução 17(R)-Resolvina D1 nos modelos de artrite induzido por zimosan e cristais de urato monossódico em camundongos

dc.contributor.advisor	Verri Júnior, Waldiceu Aparecido
dc.contributor.author	Andrade, Ketlem Cristine
dc.contributor.banca	Dionísio, Andressa de Freitas M.
dc.contributor.banca	Ferraz, Camila Rodrigues
dc.coverage.extent	95 p.
dc.coverage.spatial	Londrina
dc.date.accessioned	2024-09-06T16:50:35Z
dc.date.available	2024-09-06T16:50:35Z
dc.date.issued	2021-03-11
dc.description.abstract	A artrite reumatoide (AR) é uma doença auto-imune progressiva que afeta as articulações induzindo inflamação em suas membranas sinoviais (sinovite), dor, rigidez, destruição das cartilagens, perda da funcionalidade e incapacidade física, com impacto direto na qualidade de vida e na sociabilidade dos pacientes afetados. Para permitir o estudo de parâmetros inflamatórios articulares semelhantes a AR em camundongos, utilizou-se um modelo experimental de administração intra-articular (i.a.) de zimosan, um polissacarídeo derivado da parede celular da levedura Saccharomyces cerevisiae. A artrite gotosa (AG) ou gota é caracterizada por intensa resposta inflamatória articular e dor severa, é ocasionada por aumento da produção e/ou baixa excreção de ácido úrico, com deposição de cristais de urato monossódico (MSU) nas articulações e espaços adjacentes. A administração i.a. de MSU é utilizada como modelo experimental para estudar mecanismos fisiopatológicos e novas terapias para o tratamento da artrite gotosa, visto que este modelo mimetiza os quadros de agudização da gota. Atualmente, as abordagens terapêuticas empregadas no tratamento das artrites apresentam baixa eficiência na redução da dor além de apresentarem inúmeros efeitos adversos. A 17(R)-Resolvina D1 (17(R)-RvD1) ou AT-RvD1, é um mediador lipídico pró-resolução gerado pelo metabolismo dos ácidos graxos poli-insaturados do ômega-3, o ácido docosahexaenóico (DHA) simultaneamente ao tratamento com aspirina. Este mediador possui propriedades anti-inflamatórias e analgésicas. Até o momento, há trabalhos demonstrando o potencial terapêutico dos mediadores lipídicos, no entanto, não existem estudos elucidando os possíveis efeitos da 17(R)-RvD1 no processo inflamatório induzido pelo zimosan e MSU, dessa forma, o presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito analgésico e anti-inflamatório e mecanismos de ação do mediador nos dois modelos de artrite apresentados. Camundongos foram pré-tratados intra-peritonealmente (i.p.) com a 17(R)-RvD1 nas doses de 0,03; 0,3 e 3 ng/animal (an), 30 minutos (min) antes do estímulo i.a. de zimosan (100µg/10µL salina (sal)/an), para determinar a dose analgésica mais eficaz. Depois, foram avaliados os efeitos do tratamento sobre a hiperalgesia térmica, distribuição de peso entre as patas, recrutamento leucocitário, edema articular, análises histológicas e produção das citocinas IL-1ß, TNF-a, IL-6 e IL-10. Os resultados obtidos demonstraram que a dose de 3ng/an da 17(R)-RvD1 apresentou maior eficácia na redução da hiperalgesia mecânica e térmica, da distribuição de peso entre as patas, do recrutamento total e diferencial de leucócitos, do edema articular, e dos níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1ß, TNF-a, IL-6 e anti-inflamatória IL-10. No modelo de AG, os camundongos foram tratados com a17(R)-RvD1 (0,03; 0,3 ou 3 ng/an/i.p.) 30 min antes da injeção i.a. de MSU (100µg/10µL sal/an). Observou-se que a 17(R)-RvD1 na dose de 3 ng/an reduziu a hiperalgesia mecânica induzida por MSU de maneira dose-dependente, hiperalgesia térmica, o recrutamento leucocitário total e diferencial, edema articular, produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1ß e IL-6), estresse oxidativo [restabeleceu os níveis de GSH e reverteu peroxidação lipídica (TBARS)], ativação do fator de transcrição nuclear NF-?B, sem provocar danos renais (níveis séricos de ureia e creatinina), hepáticos (níveis séricos de aspartato aminotransferase [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) ou gástricos (atividade da mieloperoxidase [MPO]). Desta forma, demonstrou-se que a 17(R)-RvD1 possui propriedades analgésica e anti-inflamatórias nos modelos artrite induzida por zimosan e na AG induzida por MSU, sugerindo que essa molécula possa ser uma possível candidata ao tratamento dessas doenças.
dc.description.abstractother1	Rheumatoid arthritis (RA) is a progressive autoimmune disease that affects the joints inducing inflammation in their synovial membranes (synovitis), pain, stiffness, cartilage destruction, loss of functionality, and physical disability, with a direct impact on the quality of life and sociability of affected patients. To allow the study of joint inflammatory parameters similar to phenomenon RA in mice, an intra-articular experimental model (a.i.) of zymosan, a polysaccharide derived from the cell wall of the yeast Saccharomyces cerevisiae, was used. Gouty arthritis (GA) or gout is characterized by an intense articular inflammatory response and severe pain. It is opposed by increased production and/or low excretion of uric acid, with deposition of monosodium urate crystals (MSU) in adjacent joints and spaces. The administration of MSU (i.a.) is used as an experimental model to study pathophysiological mechanisms and new therapies for the treatment of gout since this model mimetics the conditions of gout sharpening. Currently, the therapeutic approaches used in the treatment of arthritis have low efficiency in reducing pain and have numerous adverse effects. 17(R)-Resolvin D1 (17(R)-RvD1) or AT-RvD1 is a pro-resolution lipid mediator generated by the metabolism of polyunsaturated fatty acids of omega-3, docosahexaenoic acid (DHA) simultaneously with aspirin treatment. This mediator has anti-inflammatory and analgesic properties. So far, there are studies demonstrating the therapeutic potential of lipid mediators, however, there are no studies elucidating the possible effects of 17(R)-RvD1 on the inflammatory process induced by zimosan and MSU, therefore, the present study aimed to evaluate the analgesic and anti-inflammatory effect and mechanisms of action of the mediator in the two models of arthritis presented. Mice were pretreated intraperitoneally (i.p.) with 17(R)-RvD1 at doses of 0.03; 0.3; and 3 ng/mouse, 30 minutes (min) before the i.a. zymosan stimulus (100µg/10µL saline/mouse), to determine the most effective analgesic dose. Then, the effects of treatment on thermal hyperalgesia, weight distribution between paws, leukocyte recruitment, joint edema, histological analyses, and production of IL-1ß, TNF-a, IL-6, and IL-10 cytokines were evaluated. The results showed that the 3ng/mouse a dose of 17(R)-RvD1 showed greater efficacy in reducing mechanical and thermal hyperalgesia, weight distribution between paws, total and differential recruitment of leukocytes, joint edema, and levels of pro-inflammatory cytokines IL-1ß, TNF-a, IL-6, and anti-inflammatory IL-10. In the GA model, the mice were treated with a 17(R)-RvD1 (0.03, 0.3 or 3 ng/mouse/i.p.) 30 min before the a.i. injection of MSU (100µg/10µL saline/mouse). It was observed that 17(R)-RvD1 at a dose of 3 ng/an before stimulation, reduced MSU-induced mechanical hyperalgesia in a dose-dependent manner, thermal hyperalgesia, total and differential recruitment of leukocytes, joint edema, production of pro-inflammatory cytokines (TNF-a, IL-1ß and, IL-6), oxidative stress (reestablished GSH levels and reversed lipid peroxidation [TBARS]), activation of NF-?B nuclear transcription factor, without causing kidney damage (serum levels of urea and, creatinine), liver damage (serum levels of aspartate aminotransferase [AST] and, alanine aminotransferase [ALT]) or gastric damage (activity myeloperoxidase [MPO]). Thus, it was demonstrated that 17(R)-RvD1 has analgesic and anti-inflammatory properties in the zymosan-induced arthritis models and MSU-induced GA, suggesting that this molecule may be a possible candidate for the treatment of these diseases.
dc.identifier.uri	https://repositorio.uel.br/handle/123456789/17455
dc.language.iso	por
dc.relation.departament	CCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionname	Universidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgname	Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subject	Artrite reumatoide
dc.subject	Gota
dc.subject	AT-RvD1
dc.subject	Hiperalgesia
dc.subject	Inflamação
dc.subject	Gota (Doença)
dc.subject	Articulações - Inflamação
dc.subject.capes	Ciências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywords	Rheumatoid arthritis
dc.subject.keywords	Gout
dc.subject.keywords	AT-RvD1
dc.subject.keywords	Hyperalgesia
dc.subject.keywords	Inflammation
dc.subject.keywords	Gout (Disease)
dc.subject.keywords	Joints - Inflammation
dc.title	Efeito analgésico e anti-inflamatório do mediador lipídico pró-resolução 17(R)-Resolvina D1 nos modelos de artrite induzido por zimosan e cristais de urato monossódico em camundongos
dc.type	Dissertação
dcterms.educationLevel	Mestrado Acadêmico
dcterms.provenance	Centro de Ciências da Saúde