Resistência à insulina e hipertensão arterial em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico : avaliação da resposta imune Th1/Th2/Th17, do metabolismo de ferro, do óxido nítrico e do estresse oxidativo

dataload.collectionmapped01 - Doutorado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorDichi, Isaías [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorLozovoy, Marcell Alysson Batistipt_BR
dc.contributor.bancaVannucchi, Héliopt_BR
dc.contributor.bancaDelfino, Vinícius Daher Alvarespt_BR
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissocipt_BR
dc.contributor.bancaDelfino, Rubens Cecchinipt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T13:12:14Z
dc.date.available2024-05-01T13:12:14Z
dc.date.created2012.00pt_BR
dc.date.defesa2012pt_BR
dc.description.abstractResumo: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica caracterizada pelo envolvimento de vários órgãos e por altos títulos de anticorpos contra antígenos nucleares e citoplasmáticos O LES tem um forte componente inflamatório crônico e, conseqüentemente, ocorre aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) O estresse oxidativo pode contribuir para a disfunção das células imunes, a produção de autoantígeno e reatividade de autoanticorpos no LES Na doença autoimune, as proteínas modificadas oxidativamente podem gerar neoepitopos desencadeando a autoimunidade Inflamação crônica sistêmica e estresse oxidativo têm sido propostos ter um papel proeminente na patogênese da resistência à insulina (RI) Os pacientes com LES têm maior RI e maior prevalência de síndrome metabólica (SM) do que a população em geral No entanto, até a presente data, a RI e a prevalência de SM em pacientes com LES ativo e inativo não foram investigadas A hipertensão é um importante fator de risco para doença cardiovascular e renal e é altamente prevalente em mulheres com LES A hipertensão arterial resulta de fatores ambientais, genéticos, imunológicos e das interações entre esses fatores A importância dos rins no controle da pressão arterial e da patogênese da hipertensão é bem compreendida e estima-se que quase 5% dos pacientes com LES sejam afetadas pela glomerulonefrite, mesmo isto não sendo um prerequisito fundamental para desenvoler hipertensão No entanto, o LES é um fator de risco para a hipertensão arterial e pode ocorrer independentemente da presença de nefrite Tem sido sugerido que o processo inflamatório crônico e o predomínio da linhagem de citocinas de células T “helper” 1 (Th1) como interferon gama (IFN-?), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), entre outros sobre a linhagem de citocinas Th2 como a interleucina 4 (IL-4) e interleucina 1 (IL-1) podem contribuir para o aumento da pressão arterial Os níveis séricos de ferritina e ferro livre também tem sido implicados na patogênese de muitas condições, incluindo doenças autoimunes e resistência à insulina Ferritina elevada pode interferir com a extração hepática da insulina levando à hiperinsulinemia periférica e resistência à insulina O objetivo principal desta tese foi avaliar a freqüência de resistência à insulina e hipertensão e os possíveis fatores associados a estas situações em pacientes com LES sem insuficiência renal Os resultados obtidos foram apresentados e discutidos em 3 artigos científicos cujo delineamento, metodologia e resultados são descritos a seguir Artigo 1: Os objetivos deste estudo foram verificar a prevalência de resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes brasileiros com LES e analisar se a atividade da doença interfere com as condições acima mencionadas O estudo incluiu 13 controles e 74 pacientes com LES Pacientes com LES foram divididos em doença ativa (36 pacientes) e doença nãoativa (38 pacientes) A prevalência de resistência à insulina, avaliada por HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) foi verificada em 38 (51,35%) pacientes com LES e 38 (29,23%) no grupo controle (p = ,17, OR: 2,556, IC 95%: 1,413- 4,621), enquanto a prevalência de síndrome metabólica, avaliada pelo ATP-III (Adult Treatment Panel III) foi observada em 25 (33,78%) em pacientes com LES e 17 (13,8%) no grupo controle (p <,1, OR = 4,644, IC 95%: 2,644-9,625) A resistência à insulina foi verificada em 23 (63,89%) pacientes com LES ativo e em 15 (39,47%) de pacientes com LES inativo (OR: 2,781, IC 95%: 1,568-4,932, p = ,4), enquanto que 15 (41,67%) pacientes com LES ativo preencheram os critérios para síndrome metabólica em comparação com 1 (26,32%) com LES inativo (OR: 2,61, IC 95%: 1,133-3,748, p = ,169) O índice de massa corporal e a corticoterapia foram significativamente superiores no grupo LES ativo Este estudo reforça o maior risco de desenvolver resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes com LES, especialmente naqueles com doença ativa, e apóia o papel da resistência à insulina e uso de corticosteróides como as principais ligações entre a atividade da doença e síndrome metabólica Artigo 2: Os objetivos deste estudo foram investigar diversos fatores, que influenciam a hipertensão em pacientes com LES ativo (AT) e não-ativo (NAT) sem comprometimento renal Foram selecionados 12 indivíduos saudáveis (grupo controle), 7 pacientes com LES NAT e 53 LES AT Pacientes com LES AT tiveram maior probabilidade de apresentar hipertensão quando comparados aos controles (p < ,1, OR: 4,11, IC 95%: 2,22-7,58) e também quando comparado com pacientes com LES NAT (p = ,16, OR: 2,51 IC 95%: 1,48-4,473) As citocinas plasmáticas foram avaliadas por metodologia de ELISA (Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) Pacientes com LES apresentaram menores níveis plasmáticos de TNF-a e IL-4 (p < ,5 e < ,1, respectivamente) e níveis significativamente superiores de interleucina 6 (IL-6), IL-1, interleucina 17 (IL-17), e IFN-? (p < ,1, < ,1, < ,1 e < ,5, respectivamente) quando comparados ao grupo controle Pacientes com LES apresentaram maior relação IFN-?/IL-4 (p < ,1) que o grupo controle, enquanto que em pacientes com LES AT apresentaram maior relação IL-12/IL-4 (p < ,5) do que controles e pacientes com LES NAT Pacientes com LES AT e NAT apresentaram níveis mais elevados de hidroperóxidos (avaliados por Tert-butyl hydroperoxide-initiated chemiluminescence-CLLOOH) (P < ,5 e < ,1, respectivamente) do que os controles, enquanto os níveis de oxidação de proteínas séricas (avaliadas por Advanced Oxidation Protein Products-AOPP) foram significativamente maiores em pacientes com LES AT em relação ao grupo controle e também em relação aos pacientes com LES NAT (p < ,1 e < ,5, respectivamente) A capacidade antioxidante total corrigida pelos níveis séricos de ácido úrico (TRAP / UA) (avaliados por quimiluminescência) foi significativamente menor no grupo LES do que no grupo controle (p < ,1) Os níveis séricos de metabólitos de óxido nítrico (avaliados pela metodologia da reação de Griess) foram significativamente mais elevados em pacientes com LES em relação ao grupo controles (p < ,1) O presente estudo mostrou que pacientes com LES AT têm maior probabilidade de desenvolver hipertensão arterial do que indivíduos controles e pacientes com LES NAT Os principais fatores que influenciaram a maior freqüência de hipertensão arterial em pacientes com AT foram o aumento da relação Th1/Th2 proporção e do estresse oxidativo Artigo 3: Os objetivos deste estudo foram avaliar o estresse oxidativo e metabolismo do ferro em pacientes com LES com e sem resistência à insulina Este estudo incluiu 236 indivíduos (125 controles e 111 pacientes com LES) Os pacientes com LES foram subdivididos em dois grupos: com (n = 72) ou sem (n = 39) a resistência à insulina Pacientes com LES com resistência à insulina apresentaram maiores níveis de produtos avançados de oxidação protéica (p = ,3), aumento da atividade da gama-glutamil transferase (GGT) (p = ,1) e diminuição de agrupamentos sulfidrila de proteínas (p = ,2) e da capacidade antioxidante total corrigida pelos níveis de AU (p = ,4) quando comparado com pacientes com LES sem resistência à insulina No entanto, os pacientes com LES e resistência à insulina apresentaram menores níveis séricos de 8-isoprostanos (p = ,5) e de proteínas carbonílicas (p = ,4) quando comparado aos pacientes com LES sem resistência à insulina Os níveis séricos de ferritina foram significativamente maiores em pacientes com LES (p = ,6) quando comparados aos controles e pacientes com LES com resistência à insulina apresentaram maiores níveis de ferritina sérica (p = ,1) em comparação com pacientes com LES sem resistência à insulina Em pacientes com LES foi demonstrada uma correlação inversa entre a resistência à insulina e a capacidade antioxidante total (r = -,2724, p = ,8) e a ferritina sérica foi positivamente correlacionada com os produtos avançados de oxidação protéica (r = ,287, p = ,4) Este estudo demonstrou que a presença de resistência à insulina esteve diretamente associada ao aumento de estresse oxidativo em pacientes com LES e que o aumento de ferritina, o processo inflamatório e a hiperinsulinemia podem favorecer o desequilíbrio redox O presente estudo reforça a necessidade de avaliar o estresse oxidativo por meio de vários parâmetrospt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a autoimmune disease characterized by multisystem organ involvement and by high titers of autoantibodies against several nuclear and cytoplasmatic antigens SLE has a strong inflammatory component and consequently chronic over-production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species occurs (RNS) Oxidative stress may contribute to immune-cell dysfunction, autoantigen production and autoantibody reactivity in SLE In autoimmune disease, oxidatively modified proteins can generate neo-epitopes from self-proteins, causing aggressive autoimmune attack Systemic chronic inflammation and oxidative stress has been proposed to have a prominent role in the pathogenesis of insulin resistance Patients with SLE have higher insulin resistance and metabolic syndrome prevalence than the general population However, to date, insulin resistance and metabolic syndrome prevalence in active and inactive disease have not been reported Hypertension is a major risk factor for cardiovascular and renal diseases and is highly prevalent in women with SLE Elevated blood pressure (BP) results from environmental, genetic and immunologi c a l f a c tor s , and from interactions among these factors The importance of the kidneys in the long-term control of BP and the pathogenesis of hypertension are well understood and it is estimated that almost 5% of patients with SLE is affected by glomerulonephritis However, SLE is a risk factor for hypertension in humans and can occur independently of nephritis It has been suggested that chronic inflammatory process and higher Th1 cytokines profile such as interferon gamma (IFN-?) and tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and its predominance over Th2 cytokines profile such as interleukin 4 (IL-4) and interleukin 1 (IL-1) can contribute to increase DP Ferritin and iron homeostasis have also been implicated in the pathogenesis of many conditions, including autoimmune disease and insulin resistance Elevated ferritin may interfere with hepatic insulin extraction leading to peripheral hyperinsulinemia and insulin resistance The main objective of this thesis was to evaluate the frequency of insulin resistance and hypertension and the possible factors associated with these situations in patients with SLE without renal impairment The results were presented and discussed in 3 scientific articles whose design, methodology and results are described below Article 1: The objectives of this study were to verify the prevalence of insulin resistance and metabolic syndrome (MetS) in Brazilian patients with SLE and to analyze whether disease activity interferes with the aforementioned conditions The study included 13 controls and 74 SLE patients SLE patients were divided in active (36 patients) and inactive (38 patients) disease Insulin resistance prevalence measured by HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) was verified in 38 (5135%) patients with SLE and in 38 (2923%) controls (p=17, OR: 2556, IC 95%: 1413-4621), whereas MetS prevalence measured by ATP-II (Adult Treatment Panel III) was observed in 25 (3378%) patients with SLE and in 17 (138%) controls (p<1, OR=4644, CI 95%: 2644-9625) Insulin resistance was verified in 23 (6389%) patients with active SLE and in 15 (3947%) patients with inactive SLE (OR: 2781, IC 95%: 1568-4932, p=4), whereas 15 (4167%) patients with active SLE met the criteria for metabolic syndrome compared with 1 (2632%) with inactive SLE (OR: 261, IC 95%: 1133-3748, p=169) Body mass index and corticosteroids use significantly increased in the active group This study reinforces the higher risk for developing insulin resistance and metabolic syndrome in patients with SLE, especially in those with active disease, and support the role of insulin resistance and corticosteroid use as the main links between disease activity and metabolic syndrome Article 2: The objectives of this study were to investigate several factors, which influence hypertension in patients with active (AT) and non-active (NAT) systemic lupus erythematosus (SLE) without renal damage This study enrolled 12 healthy individuals (control group), 7 NAT and 53 AT SLE patients without renal disease SLE AT patients presented higher probability to develop hypertension when compared to controls (p<1, OR:411, CI 95%: 222-758) and also when compared to NAT SLE patients (p=16, OR: 251 CI 95%: 148-4473) SLE patients showed lower TNF-a and IL-4 levels (p < ,5 and < ,1, respectively) and higher interleukin 6 (IL-6), IL-1, interleukin 17 (IL-17), and IFN-? levels (p < ,1, < ,1, < ,1 and < ,5, respectively) than the control group SLE patients had higher IFN-?/IL4 ratio (p < ,1) than the control group, whereas AT SLE patients showed higher IL-12/IL-4 ratio (p < ,5) than controls and NAT patients SLE AT and NAT patients presented higher hydroperoxydes levels (measured by tert-butyl hydroperoxide-initiated chemiluminescence-CL-LOOH) (P < ,5 and < ,1, respectively) than controls, whereas serum protein oxidation levels (measured by advanced oxidation protein products-AOPP) were significantly higher in AT SLE patients compared with the control group and also in relation to NAT SLE patients (p < ,1 and < ,5, respectively) Total radical-trapping antioxidant parameter corrected by uric acid (TRAP/UA) (measured by chemiluminescence) was significantly lower in NAT SLE than in the control group (p < ,1) Serum nitric oxide levels (measured by Griess reaction) were significantly higher in SLE patients in relation to the control group (p < ,1) The present study showed that patients with AT SLE had more probability to develop hypertension than control subjects and patients with NAT SLE The main factors, which influenced the high frequency of hypertension in AT SLE patients were increased Th1/Th2 ratio and increased oxidative stress Article 3: The objectives of this study were to assess the oxidative stress and iron metabolism in SLE patients with and without insulin resistance (IR) This study included 236 subjects (125 controls and 111 SLE patients) Patients with SLE were divided in two groups: with (n=72) or without (n=39) IR SLE patients with IR showed higher advanced oxidation protein products (AOPP) (p = ,3), and gamma-glutamyltransferase levels (p = ,1), and lower sulfhydryl groups of proteins (p = 2) and total radical-trapping antioxidant parameter (TRAP) corrected by uric acid (UA) levels (p = 4) when compared to SLE patients without IR However, SLE patients with IR presented lower serum 8-isoprostanes (p = 5) and carbonyl protein levels (p = 4) when compared to SLE patients without IR Serum ferritin levels were significantly higher in SLE patients (p = 6) when compared to controls and SLE patients with IR presented higher serum ferritin levels (p = 1) compared to SLE patients without IR Patients with SLE showed that IR was inversely correlated to TRAP/UA (r = -2724, p = 8) and serum ferritin was positively correlated with AOPP (r = 287, p = 4) This study showed that IR increases oxidative stress in patients with SLE and that increased ferritin whatever its cause, the inflammatory process per se or hyperinsulinemia, can favor the redox process The preset data reinforce the need of measuring oxidative stress with several methodologies with different assumptionspt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/11290
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectLúpus eritematoso sistêmicopt_BR
dc.subjectResistência à insulinapt_BR
dc.subjectHipertensãopt_BR
dc.subjectEstresse oxidativopt_BR
dc.subjectÓxido nítricopt_BR
dc.subjectLupus erythematosus, Systemicpt_BR
dc.subjectInsulin resistancept_BR
dc.titleResistência à insulina e hipertensão arterial em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico : avaliação da resposta imune Th1/Th2/Th17, do metabolismo de ferro, do óxido nítrico e do estresse oxidativopt_BR
dc.typeTesept_BR

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